Avaliação dos efeitos da sinalização endocanabinoide e do canabidiol sobre parâmetros imunológicos em um modelo animal de ansiedade psicopatológica

• Processo: 18/17387-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 30 de setembro de 2018
• Data de Término da vigência: 29 de setembro de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Francisco Silveira Guimaraes
• Beneficiário: Alice Hartmann dos Santos
• Supervisor: Carsten T. Wotjak
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Max Planck Society, Munich, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 16/14282-6 - Avaliação dos efeitos do canabidiol sobre as alterações neuroimunoendócrinas e comportamentais induzidas pelo estresse em camundongos, BP.DR
• Assunto(s): Citocinas Ansiedade Neuroinflamação Canabidiol
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anxiety | cannabidiol | Cytokines | Endocannabinoid system | inflammasome | neuroinflammation | Neuroimunofarmacologia

Resumo

A ansiedade é um transtorno mental comum que envolve alterações neuroendócrinas, neuroanatômicas, neuroimunológicas e dos níveis de neurotransmissores. Os transtornos de ansiedade são altamente correlacionáveis com outros transtornos mentais como depressão e transtorno de estresse pós-traumático, nos quais o envolvimento de citocinas pró-inflamatórias é melhor caracterizado e entendido. Dentre esses mediadores, interleucina-1² é amplamente descrita como um agente neuroinflamatório e antineurogênico, além de ser indutora de comportamentos relacionados à ansiedade e depressão em animais experimentais. O inflamassoma de NLRP3 (complexo multiprotéico citosólico ativado em resposta a dano tecidual, alterações no metabolismo intracelular e infecções) medeia a maioria dos efeitos de IL-1², uma vez que é a principal via de ativação desta citocina - permitindo a ativação do sistema imune inato e, consequentemente, a inflamação. A ativação do inflamassoma de NLRP2 tem sido amplamente descrita em modelos animais de transtornos mentais, como a depressão. O sistema endocanabinóide (ECB) é considerado um sistema de tamponamento ao estresse e de ações imunomoduladoras. Sua ativação normalmente induz efeitos anti-estresse, tipo-ansiolíticos e tipo-antidepressivas. O Canabidiol (CBD), um composto não psicotomimético da planta Cannabis sativa possui efeitos tipo-antidepressivos e tipo-ansiolíticos em modelos animais, assim como atividade anti-inflamatória. Os mecanismos exatos pelos quais esses efeitos ocorrem ainda não são completamente entendidos, mas parecem envolver outros alvos moleculares, além do sistema ECB. As linhagens de camundongos com índices normais ou exacerbados de comportamentos relacionados à ansiedade (high-anxiety behavior, HAB / normal-anxiety behavior, NAB) foram desenvolvidas através de acasalamentos seletivos para obter um modelo animal genético de ansiedade e depressão. Os animais HAB apresentam diversos prejuízos cognitivos, tipo-ansiogênicos e tipo-depressivos quando comparados aos animais NAB. Apesar de alterações mitocondriais já terem sido descritas nos animais HAB, o perfil imunológico e de citocinas (especialmente as alterações na via do inflamassoma de NLRP3) desses animais ainda não foi investigado até o presente momento. Nesse sentido, este projeto visa avaliar o perfil imunológico dos camundongos HAB/NAB. Além disso, pretendemos verificar se o tratamento agudo com o Canabidiol ou URB597, uma droga que aumenta a sinalização ECB, pode melhorar o prejuízo comportamental destes animais. Por fim, pretendemos avaliar o envolvimento de fatores imunológicos mediando esses possíveis efeitos, especialmente a via do inflamassoma de NLRP3. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RUAT, JULIA; HARTMANN, ALICE; HEINZ, DANIEL E.; NEMCOVA, PAULINA; STOFFEL, RAINER; DEUSSING, JAN M.; CHEN, ALON; WOTJAK, CARSTEN T.. CB1 receptors in corticotropin-releasing factor neurons selectively control the acoustic startle response in male mice. GENES BRAIN AND BEHAVIOR, v. 20, n. 8, OCT 2021. (18/17387-9)

RUAT, JULIA; HEINZ, DANIEL E.; BINDER, FLORIAN P.; STARK, TIBOR; NEUNER, ROBERT; HARTMANN, ALICE; KAPLICK, PAUL M.; CHEN, ALON; CZISCH, MICHAEL; WOTJAK, CARSTEN T.. Structural correlates of trauma-induced hyperarousal in mice. PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 111, DEC 20 2021. (18/17387-9)