O papel da via de sinalização Hh em Ependimoma

• Processo: 18/18842-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
• Pesquisador responsável: Luiz Gonzaga Tone
• Beneficiário: Taciani de Almeida Magalhães
• Supervisor: Adrian Salic
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 16/19820-6 - Investigação de novos alvos terapêuticos a partir de redes transcricionais de genes do fuso mitótico associadas com vias de desenvolvimento embrionário no ependimoma: enfoque nos subgrupos moleculares de pior prognóstico, BP.DR
• Assunto(s): Oncologia pediátrica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ependymoma | Hh pathway | LDE225 inhibitor | RELA subgroup | Oncologia Pediátrica

Resumo

Ependimoma (EPN) é o terceiro tumor cerebral mais frequente em crianças. Este tumor é uma doença heterogênea, que pode ser classificada em nove subgrupos moleculares. Os subgrupos ST-EPN-YAP1, ST-EPN-RELA e FP-EPN-A são mais frequentes em crianças. Os subgrupos ST-EPN-RELA e FP-EPN-A são associados a um prognóstico desfavorável e resistência às terapias. Nosso projeto é focado em entender especificamente o subgrupo ST-EPN-RELA, que representa 70% de todos os tumores supratentoriais pediátrico, e atualmente tem o pior prognóstico entre eles. Devido à baixa eficácia da quimioterapia, as opções de tratamento para este subgrupo são limitadas. Interessantemente, descobrimos que a via Hedgehog é ativada em alguns dos subgrupos de EPN com pior prognóstico. Resumidamente, vimos que os ligantes DHH e IHH são expressos de forma aberrante em ST-EPN-RELA (e linhagem BXD-1425 classificada como RELA) e em FP-EPN-A, respectivamente. Também encontramos elevada expressão dos reguladores positivos de Hedgehog, SMO e GLI1, e expressão reduzida dos reguladores negativos, PTCH1 e SUFU, nesses subgrupos. Esses achados sugerem que a via Hedgehog é ativada em EPN, possivelmente por diferentes ligantes, dependendo do subgrupo molecular. Como os cílios primários são essenciais para a sinalização da via Hedgehog, verificamos a presença de cílios robustos na linhagem BXD-1425, derivado de um tumor ST-EPN-RELA. O tratamento com LDE225, um inibidor da via Hedgehog que atua como antagonista de Smoothened (SMO), apresentou resultados antiproliferativos e pró-apoptóticos significativos nas células BXD-1425 e inibiu a transcrição de GLI1, um alvo direto da via Hedgehog, bem como a diminuição acentuada na expressão dos componentes Hedgehog: DHH, SMO, PTCH1 e SUFU. Diante do exposto, nossos achados sugerem que a via Hedgehog desempenha um papel importante nos subgrupos de EPN de pior prognóstico. No entanto, futuros estudos in vitro e em modelos in vivo são necessários para elucidar os mecanismos de ativação da via Hedgehog em EPN. A identificação destes mecanismos poderá fornecer potenciais alvos e, finalmente, disponibilizará aos pacientes pediátricos novas terapias mais eficazes em ST-EPN-RELA. A equipe de Harvard Medical School possui a especialização e os colaboradores adequados para traduzir rapidamente essas descobertas de maneira eficiente a fim de melhorar o tratamento de pacientes com essa neoplasia.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MAGALHAES, TACIANI DE ALMEIDA; VEIGA CRUZEIRO, GUSTAVO ALENCASTRO; DE SOUSA, GRAZIELLA RIBEIRO; ENGLINGER, BERNHARD; PEINADO NAGANO, LUIS FERNANDO; ANCLIFFE, MATHEW; DA SILVA, KETERYNE RODRIGUES; JIANG, LI; GOJO, JOHANNES; LIU, YULU CHERRY; et al. Activation of Hedgehog signaling by the oncogenic RELA fusion reveals a primary cilia-dependent vulnerability in supratentorial ependymoma. NEURO-ONCOLOGY, v. 25, n. 1, p. 14-pg., 2022-05-31. (18/18842-1, 16/19820-6, 14/20341-0)