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O papel da via de sinalização Hh em Ependimoma

Processo: 18/18842-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2019
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Pesquisador responsável:Luiz Gonzaga Tone
Beneficiário:Taciani de Almeida Magalhães
Supervisor no Exterior: Adrian Salic
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa: Harvard University, Boston, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:16/19820-6 - Investigação de novos alvos terapêuticos a partir de redes transcricionais de genes do fuso mitótico associadas com vias de desenvolvimento embrionário no ependimoma: enfoque nos subgrupos moleculares de pior prognóstico, BP.DR
Assunto(s):Oncologia pediátrica

Resumo

Ependimoma (EPN) é o terceiro tumor cerebral mais frequente em crianças. Este tumor é uma doença heterogênea, que pode ser classificada em nove subgrupos moleculares. Os subgrupos ST-EPN-YAP1, ST-EPN-RELA e FP-EPN-A são mais frequentes em crianças. Os subgrupos ST-EPN-RELA e FP-EPN-A são associados a um prognóstico desfavorável e resistência às terapias. Nosso projeto é focado em entender especificamente o subgrupo ST-EPN-RELA, que representa 70% de todos os tumores supratentoriais pediátrico, e atualmente tem o pior prognóstico entre eles. Devido à baixa eficácia da quimioterapia, as opções de tratamento para este subgrupo são limitadas. Interessantemente, descobrimos que a via Hedgehog é ativada em alguns dos subgrupos de EPN com pior prognóstico. Resumidamente, vimos que os ligantes DHH e IHH são expressos de forma aberrante em ST-EPN-RELA (e linhagem BXD-1425 classificada como RELA) e em FP-EPN-A, respectivamente. Também encontramos elevada expressão dos reguladores positivos de Hedgehog, SMO e GLI1, e expressão reduzida dos reguladores negativos, PTCH1 e SUFU, nesses subgrupos. Esses achados sugerem que a via Hedgehog é ativada em EPN, possivelmente por diferentes ligantes, dependendo do subgrupo molecular. Como os cílios primários são essenciais para a sinalização da via Hedgehog, verificamos a presença de cílios robustos na linhagem BXD-1425, derivado de um tumor ST-EPN-RELA. O tratamento com LDE225, um inibidor da via Hedgehog que atua como antagonista de Smoothened (SMO), apresentou resultados antiproliferativos e pró-apoptóticos significativos nas células BXD-1425 e inibiu a transcrição de GLI1, um alvo direto da via Hedgehog, bem como a diminuição acentuada na expressão dos componentes Hedgehog: DHH, SMO, PTCH1 e SUFU. Diante do exposto, nossos achados sugerem que a via Hedgehog desempenha um papel importante nos subgrupos de EPN de pior prognóstico. No entanto, futuros estudos in vitro e em modelos in vivo são necessários para elucidar os mecanismos de ativação da via Hedgehog em EPN. A identificação destes mecanismos poderá fornecer potenciais alvos e, finalmente, disponibilizará aos pacientes pediátricos novas terapias mais eficazes em ST-EPN-RELA. A equipe de Harvard Medical School possui a especialização e os colaboradores adequados para traduzir rapidamente essas descobertas de maneira eficiente a fim de melhorar o tratamento de pacientes com essa neoplasia.