Papel da NAPDH oxidase (NOX) na disfunção miccional e alterações inflamatórias na cistite experimental

• Processo: 19/00436-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Autonômica
• Pesquisador responsável: Edson Antunes
• Beneficiário: Mariana Gonçalves de Oliveira Taranto
• Supervisor: Warren Hill
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 18/09765-3 - Disfunção miccional e prostática em ratos de meia-idade e camundongos obesos: enfoque na NADPH oxidase (NOx), BP.PD
• Assunto(s): Ciclofosfamida Urodinâmica Inflamação Cistite intersticial
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ciclofosfamida | Cistite Intersticial | disfunção miccional | Inflamação | Urodinâmica | Farmacologia do Trato Geniturinário

Resumo

Espécies reativas de oxigênio (ERO) sob produção adequada regulam importantes funções fisiológicas, entre elas a proliferação e diferenciação celular, o tônus vascular, a resposta imune inata e inflamação. No entanto, em situações em que a produção de ERO excede os mecanismos antioxidantes celulares, várias doenças vasculares e não vasculares se desenvolvem, incluindo as disfunções do trato urogenital. A menor biodisponibilidade do óxido nítrico (NO) e / ou a oxidação da enzima guanilato ciclase solúvel (GCs) induzida pelo excesso de ERO contribuem para o desenvolvimento do estado hiperativo da musculatura lisa da bexiga, uretra e próstata, levando a distúrbios do trato urogenital. As principais enzimas responsáveis pela geração de ERO são NOS, monoamina oxidase, xantina oxidase e NADPH oxidase (NOX) desacopladas. A família NOX compreende sete membros e é a única enzima conhecida com a única função de produzir ERO. Três isoformas de NOX (NOX 1, 2 e 4) são as mais estudadas em modelos animais e amostras humanas relacionadas a alterações vasculares e não vasculares induzidas por ERRO. Nossos estudos anteriores mostraram níveis aumentados de ERO na bexiga de camundongos com cistite induzida por ciclofosfamida, juntamente com um comprometimento significativo da via de sinalização NO-GCs-GMPc-PKG. O pré-tratamento com o ativador GCs, BAY 58-2667, não apenas restaurou os níveis de ERO, mas também resgatou os níveis de GCs-GMPc para próximo aos dos animais controle. Neste projeto, avaliaremos por meio de ensaios in vivo e técnicas moleculares, o seguinte: i) determinar quais isoforma (s) NOX são responsáveis pela produção de ERO na bexiga de camundongos com cistite induzida por ciclofosfamida; ii) determinar se o bloqueio da produção de ROS pela inibição farmacológica de NOX afeta a via GCs-GMPc e se o estado hiperativo seria resgatado em bexigas de camundongos com cistite induzida por ciclofosfamida e iii) realizar tratamento com inibidor de NOX em camundongos com cistite e realizar ensaios funcionais in vitro e in vivo. O desenvolvimento deste estudo ajudará a entender melhor a influência da NADPH oxidase na geração de ERO, suas implicações na inflamação e disfunção miccional na cistite do rato, bem como auxiliar na seleção de uma potencial terapia farmacológica para cistite.