Síntese de novos agentes anti-Trypanosoma cruzi

• Processo: 19/06271-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Felipe Cardoso Prado Martins
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/18009-4 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, AP.TEM
• Assunto(s): Química médica Ações farmacológicas Benzonidazol Trypanosoma cruzi Doença de Chagas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cysteíno proteases | Doença de Chagas | Ensaios fenotípicos | Imidazopirimidinas e análogos | Peptídeos não-clássicos | Trypanosoma cruzi | Química Medicinal

Resumo

A Doença de Chagas ainda é considerada uma doença negligenciada, endêmica à América Latina, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Mesmo tendo sido caracterizada há mais de 100 anos por Carlos Chagas, ainda existem apenas duas formas de tratamentos que atuam primariamente apenas na fase aguda da doença. O benzonidazol, único fármaco usado no Brasil, apresenta efeitos colaterais consideravelmente severos, o que prejudica a submissão do paciente ao tratamento completo. Deste modo, tendo em vista resultados prévios obtidos pelo Grupo de Pesquisa em Química Medicinal - NEQUIMED/IQSC/USP, o presente trabalho tem dois objetivos distintos na síntese de novos compostos com potencial atividade frente ao T. cruzi. O Neq0831 é inibidor da cruzaína com pKi = 7 (100 nM). A sua ação in vitro frente ao T. cruzi é equipotente ao benzonidazol (pEC50 = 5,7). Entretanto, quando empregado em combinação terapêutica com o benzonidazol sua potência aumenta 0,7 unidades log e passa a ter um pEC50 de 6,4. A prova de conceito (PoC) in vitro e in vivo do agente tripanossomicida Neq0720 foi realizada com sucesso. In vitro, a sua potência pEC50 é de 6,7. Sua potência in vivo é equivalente àquela observada para o benzonidazol. Neste projeto vamos sintetizar análogos desses dois compostos e hibridizar as suas estruturas químicas com o objetivo de otimizar suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas. (AU)