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Avaliação da participação das quinases humanas NEK4 e Nek5 na via intrínseca da apoptose após dano de DNA

Processo: 19/25188-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2020
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Jörg Kobarg
Beneficiário:Ana Luisa Rodrigues de Oliveira
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/03489-1 - De estudos funcionais à busca de novos inibidores anticâncer: explorando cinases reguladores do ciclo celular da família de NEK humana, AP.TEM
Assunto(s):Biologia computacional   Dano ao DNA   Transdução de sinais   Etoposídeo   Autofagia   Linhagem celular   Processos biológicos   Espectrometria de massas

Resumo

As Neks (Nima-Related Kinases) constituem uma família de quinases com importantes funções na regulação do ciclo celular, resposta a danos de DNA e manutenção dos cílios primários. A Nek4 já foi relacionada a estas três funções, mas seu exato papel nestes processos biológicos ainda não é claro. Dados da literatura demonstraram que Nek4 interage com proteínas envolvidas na via de reparação não homóloga (NHEJ) e que na ausência de Nek4 as células sãomais resistentes a agentes como etoposídeo. Ainda, já foi demonstrado que a expressão de Nek4 é alterada em câncer de cólon e células de câncer de pulmão depletadas de Nek4 respondem diferentemente a quimioterápicos, sendo mais resistentes a uns e mais sensíveis a outros. Estudos demonstrando a participação da Nek4 na regulação da função mitocondrial estão em desenvolvimento no nosso grupo e já apontam para uma função importante na dinâmicamitocondrial e processo de autofagia. Sobre a Nek5, dados da literatura indicam que ela estáenvolvida na diferenciação miogênica, através da regulação da atividade da caspase-3. Nosso grupo demonstrou que ela está envolvida no processo de morte celular através de defeitos na cadeia respiratória mitocondrial e formação de espécies reativas de oxigênio. Além disso, dados bioinformáticos reforçam a teoria sobre o envolvimento da proteína quinase Nek5 com asdesregulações celulares que ocorrem no câncer, já que essa encontra-se mutada em diversos tipos de cânceres. Ensaios de duplo híbrido em levedura e espectrometria de massas revelaram ainteração de Nek4 e Nek5 com BCLAF1, um repressor transcricional que interage com vários membros da família de proteínas Bcl-2, proteínas importantes na regulação da via de apoptose intrínseca. Diante desses dados, o intuito do presente é investigar alterações na via de apoptose em linhagens celulares com alterações na expressão de Nek4 e Nek5. Ainda, pretendemos esclarecer se as Neks 4 e 5 desempenham algum papel na sinalização mitocôndria-núcleo em resposta a estímulos estressores através da sua interação com BCLAF1.