Análise da interação entre retículo endoplasmático e mitocôndria em modelo celular da doença de Alzheimer

• Processo: 20/03665-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Merari de Fátima Ramires Ferrari
• Beneficiário: Caio José Machado da Veiga
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neuropatologia Doença de Alzheimer Degeneração neural Mitocôndrias Retículo endoplasmático Biogênese de organelas Organelas celulares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doença de Alzheimer | Mitocôndrias | Retículo endoplásmatico | Sindrome de Down | split GFP | neurodegeneração

Resumo

A doença de Alzheimer é uma neuropatologia causada pela morte de neurônios e perda de sinapses, e se apresenta como demência ou prejuízo nas funções cognitivas. As principais alterações que ocorrem nos neurônios e desencadeiam as lesões neuropatológicas são o acúmulo de placas extracelulares com grandes quantidades do peptídeo beta amiloide, e a formação de agregados neurofibrilares como consequência da hiperfosforilação da proteína tau. A homeostase de organelas intracelulares, como o retículo endoplasmático (RE) e as mitocôndrias, é prejudicada durante o desenvolvimento da doença de Alzheimer. A fragmentação do RE pode ser identificada antes da disfunção neuronal e leva a prejuízos significativos na síntese de proteínas e homeostase do cálcio. As mitocôndrias interagem com o RE durante sua biogênese, e essas organelas trocam íons de cálcio continuamente, contribuindo juntas para a homeostase do íon. Nas fases iniciais da doença de Alzheimer ocorrem alterações na membrana de contato entre o retículo endoplasmático e a mitocôndria, o que induz a disfunção metabólica e a formação de proteínas tóxicas em números mais elevados. Diante dessas evidências, a hipótese do presente projeto é de que, durante o desenvolvimento da neuropatologia, há alteração precoce da morfologia do retículo endoplasmático e das mitocôndrias em neurônios, bem como alteração no contato entre as duas organelas. O estudo será realizado em células neurais derivadas de N2a que expressam Tau mutante P301L como modelo de agregação proteica relacionada à doença de Alzheimer. O retículo endoplasmático e a mitocôndria serão analisados por meio da utilização de sondas fluorescentes específicas para as organelas, a fim de contribuir para a elucidação dos processos iniciais que desencadeiam as lesões neuropatológicas da enfermidade. (AU)