Envolvimento do complexo inflamassoma NLRP3 na disfunção cardíaca associada à níveis suprafisiológicos de testosterona

• Processo: 19/20692-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
• Beneficiário: Juliano Vilela Alves
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/00103-3 - O papel dos níveis suprafisiológicas de testosterona na geração de espécies reativas de oxigênio dependente de Nox5 em células endoteliais humanas, BE.EP.DR
• Assunto(s): Testosterona Inflamassomos Citocinas Cardiomegalia Insuficiência renal Hipertensão Sistema imune Miócitos cardíacos Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: disfunção cardíaca | Inflamassoma Nlrp3 | Testosterona | Farmacologia Cardiovascular

Resumo

O aumento da concentração sérica de testosterona está associado tanto a fatores de risco cardiovascular, incluindo Obesidade abdominal e Hipertensão Arterial, como as Doenças Cardiovasculares (DCVs). A testosterona modula o tônus vascular e o desempenho cardíaco, além de componentes envolvidos em processos de oxirredução (redox) e inflamatório, incluindo Espécies Reativas de Oxigênio (EROs) e citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias. O inflamassoma NLRP3 é componente do sistema imunológico inato e importante regulador da inflamação crônica. Sua ativação pode ser mediada por padrões moleculares associados a danos/lesões (DAMPs), e gera produção de citocinas pró-inflamatórias. A ativação do inflamassoma NLRP3 contribui para hipertrofia cardíaca e lesão renal em modelos de Hipertensão Arterial. Considerando que a testosterona representa uma fonte importante na produção de DAMPs, o presente estudo testará a hipótese que níveis suprafisiológicos de testosterona ativam o complexo inflamassoma NLRP3 em células do sistema imune e em cardiomiócitos, resultando na produção, liberação e ação autócrina e parácrina de citocinas pró-inflamatórias e, consequentemente, disfunção cardíaca. Para testar nossa hipótese, utilizaremos camundongos selvagens (wild type) e knockouts para as proteínas NLRP3 (NLRP3-/-), ASC (ASC-/-), Caspase-1 (Casp1-/-) e IL-1² (IL-1²-/-). Os camundongos serão tratados com propionato de testosterona (10 mg/kg por 30 dias) e ensaios serão realizados para avaliar a função e estrutura cardíacas, além de ensaios celulares e moleculares para determinar ativação de inflamassoma NLRP3. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ALVES, JULIANO V.; COSTA, RAFAEL M.; OMOTO, ANA C. M.; OLIVEIRA-NETO, JOSE T.; SILVA, JOSIANE F.; MACHADO, MIRELE R.; ROSA, UALTER G.; BONATO, VANIA L. D.; TOSTES, RITA C. A.. Supraphysiological Levels of Testosterone Induce Cardiac Dysfunction via NLRP3 Inflammasome Activation in Macrophages. FASEB JOURNAL, v. 36, p. 2-pg., 2022-01-01. (19/20692-0)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

ALVES, Juliano Vilela. Envolvimento do complexo inflamassoma NLRP3 na disfunção cardíaca associada à níveis suprafisiológicos de testosterona. 2024. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.