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Avaliação da sinergia entre imunoterapia de bloqueio de ponto de checagem com anti-PD-1 e inibição de glutaminase no tratamento de Câncer de Mama Triplo Negativo

Processo: 19/24563-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2020
Vigência (Término): 31 de agosto de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Sandra Martha Gomes Dias
Beneficiário:Amauri da Silva Justo Junior
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Metabolismo   Neoplasias de mama triplo negativas   Imunoterapia   Glutaminase   Linfócitos

Resumo

Células cancerosas possuem as vias glicolíticas e glutaminolíticas aumentadas e consomem glicose e glutamina em taxas aceleradas. A intensificação da via glicolítica, cunhada como Efeito Warburg, e da via glutaminolítica, provê diversos intermediários para diferentes rotas de síntese e são um marco da transformação maligna. Glutamina, além de prover intermediários biossintéticos para os 3 principais building blocks celulares (aminoácidos, ácidos nucleicos e lipídeos), também provê energia, glutationa e NAPDH para o balanço redox. Glutamina também é importante para manutenção de fenótipo indiferenciado e metastático, com sua metabolização estando diretamente ligada a agressividade tumoral. Mais recente, tem-se verificado que o metabolismo intenso de glutamina e glicose (além de outros metabólitos) pelas células tumorais no microambiente tumoral propicia a imunossupressão, tanto pela promoção da escassez de nutrientes quanto pela excreção de dejetos tóxicos, contribuindo assim como um componente importante do escape do Câncer ao ataque do sistema imune. A enzima glutaminase (GLS) está frequentemente superexpressa em tumores e a inibição de sua atividade está sendo testada em estudos clínicos, entre outros, para o Câncer de Mama subtipo Triplo Negativo (TN; ausentes para receptor de estrógeno, progesterona e sem amplificação de Her2). O TN é de alta agressividade e prognóstico ruim dado que as melhores terapias alvo atualmente empregadas para Câncer de Mama não são efetivas neste subtipo. A utilização de imunoterapias de bloqueio de ponto de checagem (immunecheckpoint blockade therapy, ICB), voltadas para a reativação do sistema imune e promoção do seu ataque às células tumorais, tem mostrado sucesso, sendo, entretanto, o mesmo limitado a uma fração dos pacientes. Neste sentido, busca-se combinações de tratamento que possam sinergizar com as imunoterapias. Dados preliminares do nosso grupo mostram que tumores de mama de pacientes com alta expressão de GLS possuem enriquecimento de um perfil característico de infiltrados de células do sistema imune que contempla alta presença de linfócitos CTL CD8+, forte assinatura de atividade de IFN-³ e alta diversidade de T Cell Receptors (TCR); além disto, estes tumores, comparados aos de baixa expressão de GLS, possuem maior expressão de PD-1 e PD-L1, as quais juntas formam um complexo co-repressor da ativação de células T. Dada estas informações e informações da literatura sobre o impacto da inibição de GLS com CB-839 no remodelamento fenotípico de células imunes para subtipos tumoricidas, hipotetizamos que tumores com alta expressão de GLS seriam bons candidatos para terapias ICB, com potencial sinergia dos tratamento com anti-PD1 e inibição de glutaminase. Para avaliar nossa hipótese, vamos empregar modelos singênicos de implantes tumorais em camundongos, onde verificaremos o impacto da inibição de GLS com CB-839, além da superexpressão de GLS (ou seu knock down), com o tratamento com anti-PD1 sobre o crescimento do tumor e metástase. Remodelamento dos infiltrados imune e dos metabólitos nos tumores também serão avaliados em função dos tratamentos. Os resultados, além de contribuírem para o conhecimento básico nas áreas de metabolismo e controle imune tumoral, têm o potencial de impactar na proposição de novos tratamentos para o Câncer de Mama Triplo Negativo. (AU)