Investigação do papel de autofagia não canônica na regulação do metabolismo e da polarização funcional de macrófagos

• Processo: 19/26311-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2020
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Larissa Dias da Cunha
• Beneficiário: Douglas dos Santos
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/25559-4 - Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/04988-5 - Dissecando a regulação da reprogramação metabólica dos macrófagos em resposta à eferocitose., BE.EP.DD
• Assunto(s): Imunidade inata Imunometabolismo Autofagia Eferocitose Fagocitose Células mortas Macrófagos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autofagia | Eferocitose | Fagocitose associada a LC3 | HIF-1a | Imunometabolismo | polarização de macrófago | Imunidade Inata

Resumo

A eliminação de células mortas é uma função primordial do sistema imune. Durante o processo de fagocitose de células apoptóticas (eferocitose), componentes da maquinaria de autofagia podem ser recrutados diretamente para a membrana do fagossomo, causando a lipidação de LC3 e mediando a maturação fagolisossomal. Essa função não canônica da maquinaria de autofagia é conhecida como fagocitose associada a LC3 (LAP). Nós demonstramos recentemente que LAP é fundamental para a resposta imune adequada a células mortas fagocitadas. Diferentemente de macrófagos selvagens, macrófagos deficientes em LAP falham na degradação de células mortas, expressando marcadores e produzindo citocinas e quimiocinas condizentes com a sua polarização funcional em um fenótipo inflamatório. Durante o desenvolvimento do projeto de iniciação científica do solicitante a bolsa, nós demonstramos que essa polarização inflamatória está associada ao aumento da expressão de genes relacionados a glicólise aeróbica, enquanto que o bloqueio dessa via suprime a produção de citocinas inflamatórias em macrófagos deficientes em LAP, durante a eferocitose. Aliado a esse processo, macrófagos deficientes em LAP também possuem aumento da expressão de HIF-1± e estabilização dos seus níveis proteicos, sugerindo uma possível participação desse fator de transcrição na mudança de perfil metabólico observado nos macrófagos deficientes em LAP. Sendo assim, nesse projeto de doutorado direto, nos propomos a investigar os mecanismos pelos quais LAP regula a polarização funcional de macrófagos em resposta a células mortas, questionando o papel do controle do metabolismo nesse processo. (AU)