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Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos

Processo: 18/25559-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de maio de 2019 - 30 de abril de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Pesquisador responsável:Larissa Dias da Cunha
Beneficiário:Larissa Dias da Cunha
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Auxílios(s) vinculado(s):20/12093-7 - EMU concedido no processo 2018/25559-4: microscópio de epifluorescência invertido de alta resolução motorizado, AP.EMU
20/05288-6 - O papel da eferocitose no dano tecidual e hiperinflamação na infecção por SARS-CoV-2, AP.R
Bolsa(s) vinculada(s):19/26311-9 - Investigação do papel de autofagia não canônica na regulação do metabolismo e da polarização funcional de macrófagos, BP.DD
19/26040-5 - Identificação e caracterização de novos determinantes moleculares da fagocitose associada a LC3 (LAP) em macrófagos, BP.PD
19/21465-8 - A ativação de STING e a regulação da polarização de macrófagos deficientes em LAP durante o processo de eferocitose, BP.MS
+ mais bolsas vinculadas 19/19877-6 - Regulação da polarização M2 de macrófagos durante o processo de eferocitose por fagocitose associada a LC3 (LAP), BP.IC
19/14247-4 - Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos, BP.TT
19/10588-1 - Treinamento em gerenciamento de laboratório e colônia de camundongos, BP.TT - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Imunidade inata  Inflamação 

Resumo

A autofagia é fundamental para a homeostasia celular frente a situações de estresse e por isso é considerada um alvo promissor no desenvolvimento de fármacos para diversas patologias; porém o envolvimento da maquinaria autofágica em diferentes processos celulares torna esse objetivo complexo. Fagocitose associada a LC3 (LAP) é o processo de recrutamento de componentes da via autofágica diretamente para o fagossomo, o qual regula a maturação fagolisossomal e a sinalização subsequente de forma cargo-específica. Por exemplo, LAP é fundamental para a secreção de citocinas anti-inflamatórias por macrófagos em resposta a fagocitose de células apoptóticas (eferocitose). Defeitos em LAP, e não em autofagia canônica, alteram a eliminação de células mortas por macrófagos, induzindo o desenvolvimento de uma síndrome autoimune semelhante a lúpus em camundongos idosos. Essa função anti-inflamatória de LAP é também evidente em tumores sólidos, onde a fagocitose de células tumorais mortas por macrófagos do microambiente promove imunossupressão e sustenta o crescimento tumoral. Na ausência de LAP, macrófagos tumorais expressam genes pró-inflamatórios e engatilham a ativação do sensor citosólico STING e produção de interferon do tipo I, culminando na ativação de linfócitos T e na eliminação de tumores sólidos. Essas evidências sugerem que LAP possa integrar a eferocitose e sinais do microambiente na regulação da expressão gênica e polarização funcional dos macrófagos em direção a um perfil anti-inflamatório e de proteção e reparo tecidual, podendo exercer um papel fundamental em diversas patologias inflamatórias e no balanço entre resistência e tolerância frente ao processo infeccioso. Nesse contexto, esta proposta de pesquisa pretende elucidar os mecanismos envolvidos no controle da polarização de macrófagos por LAP durante o processo de eferocitose e revelar a função de novos componentes da cascata de sinalização de LAP. (AU)