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A ativação de STING e a regulação da polarização de macrófagos deficientes em LAP durante o processo de eferocitose

Processo: 19/21465-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2020
Vigência (Término): 30 de junho de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Larissa Dias da Cunha
Beneficiário:Daniel Leonardo Alzamora Terrel
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/25559-4 - Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos, AP.JP
Assunto(s):Imunidade inata   Autoimunidade   Inflamação   Autofagia

Resumo

A autofagia é fundamental para a homeostasia celular frente a situações de estresse e por isso é considerada um alvo promissor no desenvolvimento de fármacos para diversas patologias; porém o envolvimento da maquinaria autofágica em diferentes processos celulares torna esse objetivo complexo. Fagocitose associada a LC3 (LAP) é o processo de recrutamento de componentes da via autofágica diretamente para o fagossomo, o qual regula a maturação fagolisossomal e a sinalização subsequente dependendo da carga. Defeitos em LAP alteram a degradação de células mortas fagocitadas, induzindo a produção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias (IL-1², IL-6, CCL2, CXCL10, entre outras), e reduzindo os níveis de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10. A função imunossupressora de LAP em resposta a células mortas protege contra o desenvolvimento de autoimunidade. Essa função anti-inflamatória de LAP é também evidente em tumores sólidos, onde a fagocitose de células tumorais mortas por macrófagos do microambiente promove imunossupressão e sustenta o crescimento tumoral. Essas evidências sugerem que LAP possa integrar a eferocitose e sinais do microambiente na regulação da expressão gênica e polarização funcional dos macrófagos em direção a um perfil anti-inflamatório e de proteção e reparo tecidual, podendo exercer um papel fundamental em diversas patologias inflamatórias. Nesse contexto, neste projeto de pesquisa pretendemos investigar como LAP de células mortas regula a polarização de macrófagos. Especificamente, iremos determinar se ativação do sensor de DNA citosólico STING em macrófagos deficientes em LAP participa da regulação da polarização dessas células. O papel de STING também será avaliado na indução de autoimunidade causada por defeitos na maquinaria de LAP. (AU)