Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos

• Processo: 21/09909-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2021
• Vigência (Término): 30 de abril de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Larissa Dias da Cunha
• Beneficiário: Adryan Augusto
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/25559-4 - Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos, AP.JP
• Assunto(s): Inflamação Eferocitose Imunidade inata Autofagia Fagocitose Macrófagos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Eferocitose | Inflamação | LAP x autofagia | Polarização de macrófagos | Imunidade Inata

Resumo

A autofagia é fundamental para a homeostasia celular frente a situações de estresse e por isso é considerada um alvo promissor no desenvolvimento de fármacos para diversas patologias; porém o envolvimento da maquinaria autofágica em diferentes processos celulares torna esse objetivo complexo. Fagocitose associada a LC3 (LAP) é o processo de recrutamento de componentes da via autofágica diretamente para o fagossomo, o qual regula a maturação fagolisossomal e a sinalização subsequente de forma cargo-específica. Por exemplo, LAP é fundamental para a secreção de citocinas anti-inflamatórias por macrófagos em resposta a fagocitose de células apoptóticas (eferocitose). Defeitos em LAP, e não em autofagia canônica, alteram a eliminação de células mortas por macrófagos, induzindo o desenvolvimento de uma síndrome autoimune semelhante a lúpus em camundongos idosos. Essa função anti-inflamatória de LAP é também evidente em tumores sólidos, onde a fagocitose de células tumorais mortas por macrófagos do microambiente promove imunossupressão e sustenta o crescimento tumoral. Na ausência de LAP, macrófagos tumorais expressam genes pró-inflamatórios e engatilham a ativação do sensor citosólico STING e produção de interferon do tipo I, culminando na ativação de linfócitos T e na eliminação de tumores sólidos. Essas evidências sugerem que LAP possa integrar a eferocitose e sinais do microambiente na regulação da expressão gênica e polarização funcional dos macrófagos em direção a um perfil anti-inflamatório e de proteção e reparo tecidual, podendo exercer um papel fundamental em diversas patologias inflamatórias e no balanço entre resistência e tolerância frente ao processo infeccioso. Nesse contexto, esta proposta de pesquisa pretende elucidar os mecanismos envolvidos no controle da polarização de macrófagos por LAP durante o processo de eferocitose e revelar a função de novos componentes da cascata de sinalização de LAP. (AU)