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Identificação e caracterização de novos determinantes moleculares da fagocitose associada a LC3 (LAP) em macrófagos

Processo: 19/26040-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2020
Vigência (Término): 31 de maio de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Larissa Dias da Cunha
Beneficiário:Edismauro Garcia Freitas Filho
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/25559-4 - Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos, AP.JP
Assunto(s):Imunidade inata   Inflamação   Transdução de sinais   Fagocitose   Macrófagos

Resumo

Durante a fagocitose, componentes da maquinaria autofágica podem se associar a membrana do fagossomo em um processo conhecido como fagocitose associada a LC3 (LAP). Essa associação ocorre de forma independente das vias de sinalização que induzem e regulam a autofagia em resposta a estresse nutricional, conhecida como macroautofagia, embora seus mecanismos ainda não sejam bem conhecidos. Em macrófagos, a indução de LAP em resposta a fagocitose de patógenos controla não somente a maturação fagolisossomal e a eliminação do microorganismo invasor, como também regula a sinalização imune inata e a produção de citocinas a partir do fagossomo. LAP também ocorre no processo de fagocitose de células mortas (eferocitose), controlando a degradação dessas células e induzindo a expressão de genes e produção de citocinas condizentes com a polarização funcional em macrófagos anti-inflamatórios e de reparo tecidual. Esse papel imunossupressor de LAP no processo de eferocitose é capaz de proteger o organismo contra o desenvolvimento de autoimunidade, porém promove também a tolerância a tumores. LAP portanto possivelmente integra a fagocitose aos sinais do microambiente regulando a expressão gênica e polarização funcional de macrófagos em diferentes contextos. Compreender os mecanismos moleculares de indução e da cascata de sinalização de LAP, e como essa via diverge da macroautofagia, é fundamental para caracterizar os efeitos autônomos do fagossomo na regulação das respostas imunes, assim como identificar novos alvos terapêuticos. Portanto, este estudo tem como objetivo geral identificar e caracterizar funcionalmente novos componentes moleculares da cascata de transdução de sinal induzida por LAP, com enfoque em dois pontos principais. Inicialmente, investigaremos o papel da via endocítica inicial na indução/maturação do LAPossomo. Ainda, propomos uma abordagem alternativa e recente de screening (TurboID-based proximity labeling) seguida de análise proteômica para identificar e posteriormente caracterizar novos componentes da via de LAP. (AU)