Caracterização das vias moleculares associadas à resposta de IFN do tipo I em macrófagos deficientes em LAP no contexto da eferocitose

• Processo: 22/14525-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Larissa Dias da Cunha
• Beneficiário: Daniel Leonardo Alzamora Terrel
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/25559-4 - Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos, AP.JP
• Assunto(s): Neoplasias Eferocitose Imunidade inata
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Eferocitose | Função dos Macrófagos | IFN do tipo I | Lap | Via cGAS - STING | Imunidade Inata

Resumo

A eliminação de células apoptóticas (eferocitose) é um mecanismo essencial da imunidade inata para suprimir potenciais resposta pró-inflamatórias nos diferentes tecidos do corpo. Durante a eferocitose, a via da fagocitose associado a LC3 (LAP) é induzida nos macrófagos, recrutando componentes da autofagia canônica além de componentes específicos da via de LAP para conjugar a proteína LC3 na membrana do fagossomo. Nesse cenário, LAP regula a maturação fagolisossomal e sinalização subsequente, de forma dependente da carga fagocitada. No caso da internalização de células apoptóticas, LAP promove a função anti-inflamatória de macrófagos. Durante o desenvolvimento dos tumores, essas respostas imunossupressoras promovem a progressão do cancer. Por outro lado, defeitos na maquinaria de LAP retardam o crescimento tumoral. Em modelos tumorais murinos de enxerto heterotópico, a imunidade antitumoral causada pela ausência de LAP em células mielóides requer a produção de IFN do tipo I dependente de STING em macrófagos associados ao tumor (TAMs). Essas evidências sugerem que LAP possa integrar a eferocitose e sinais do microambiente do tumor na regulação da expressão gênica e polarização funcional dos macrófagos em direção a um perfil anti-inflamatório. Nesse contexto, alterações da via de LAP e ativação de STING, podem servir para induzir respostas pro-inflamatórias que permitam reativar a imunidade contra as células cancerígenas no microambiente tumoral. Portanto, nesse projeto de pesquisa pretendemos investigar os mecanismos de ativação de STING nos macrófagos deficientes em componentes da via de LAP. Esse conhecimento será aplicado em modelo murino para explorar se a modulação da via de LAP e potencial ativação de STING no microambiente tumoral pode agir em sinergia com outras formas de tratamento, como a radioterapia ou imunoterapia, para aumentar a eficácia da resposta anti-tumoral.