Estudo estrutural e identificação de novos compostos líderes por meio da descoberta de fármacos baseado em fragmentos para as enzimas da biossíntese de CoA e arabinomana de Mycobacterium tuberculosis

• Processo: 19/24836-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia
• Pesquisador responsável: Marcio Vinicius Bertacine Dias
• Beneficiário: Bruno Kaik Alves
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia estrutural Proteínas Enzimas Vias biossintéticas Mycobacterium tuberculosis Síntese orgânica Biossíntese Parede celular Descoberta de drogas Anti-infecciosos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biologia Estrutural | descoberta de fámarcos baseado em fragmentos | desenvolvimento de antimicrobianos | Mycobacterium tuberculosis | parede celular bacteriana | vias biossintéticas | biologia estrutural de proteinas

Resumo

A Tuberculose é uma das 10 maiores causas de morte no mundo e é causada pelo agente M. tuberculosis. O surgimento cada vez mais recorrente de estirpes deste patógeno resistentes aos tratamentos disponíveis tem motivado pesquisadores de todo o mundo a desenvolver novos medicamentos para combatê-lo, o que requer a constante validação de novos medicamentos eficazes. Neste sentido, as enzimas PanK (CoaA) e DprE1 foram recentemente validadas como potenciais alvos para medicamentos; portanto a inibição dessas enzimas, e consequentemente das vias metabólicas nas quais elas estão envolvidas, apresentam-se como novas alternativas no combate à Tuberculose. A PanK (CoaA) é responsável pela fosforilação do ácido pantatênico durante a biossíntese de Coenzima A. A DprE1, em conjunto com a DprE2, catalisa a conversão de DPR em DPA, fundamental para a formação da parede micobacteriana; essa reação tem o DPX como composto intermediário. Recentemente foi apresentado, por meio de modelagem molecular, um complexo entre a DprE1 e a DprE2 que parece ser necessário na síntese de DPA. Dessa forma, a reprodução in vitro do complexo DprE1-DprE2 é um passo importante no melhor entendimento desse processo e, portanto, no melhor conhecimento da formação da parede celular micobacteriana, Nesse contexto, este projeto almeja realizar a identificação e validação de pequenas moléculas (fragmentos) que possam ser pontos de partida para síntese de novos inibidores para a PanK e DprE1, por meio da técnica de planejamento de fármacos baseado em fragmentos (FBDD). Síntese de compostos baseado nos fragmentos será realizada por colaboradores na área de síntese orgânica. Paralelamente deseja-se obter o complexo das enzimas DprE1 e DprE2 de M. tuberculosis ou de outras espécies relacionadas. Dessa forma, esperamos abrir caminho para o desenvolvimento de novas terapias que possam ser utilizadas na luta contra a Tuberculose e entender processos chave da biossíntese da parede celular micobacteriana. (AU)