Análise de mecanismos genéticos e epigenéticos envolvidos na etiologia da variabilidade clínica da Síndrome de Phelan-McDermid

• Processo: 20/13355-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Beneficiário: Elisa Varella Branco
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Transtorno do espectro autista Epigênese genética Monossomia Deleção cromossômica beta Catenina Deficiências do desenvolvimento Deficiência intelectual
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: beta-catenina | Deficiencia intelectual | Doenças do Neurodesenvolvimento | Shank3 | Transtorno do Espectro Autista | Genética Humana e Médica

Resumo

A Síndrome de Phelan-McDermid é (PMS) uma doença genética rara caracterizada por atraso no desenvolvimento global, Deficiência Intelectual (DI) e Transtorno do Espectro Autista (TEA), associados a uma ampla gama de comorbidades ocasionadas por mutações de perda de função em SHANK3. Embora a haploinsuficiência de SHANK3 tem sido associada aos principais sintomas neurológicos da PMS, esta não é suficiente para explicar a variabilidade clínica observada entre os indivíduos. As proteínas da família Shank estão envolvidas na modulação de vias de sinalização e entre estas está a via Wnt/beta-catenina. Em condições normais a beta-catenina está associada a SHANK3 nas regiões sinápticas e atua na manutenção do citoesqueleto. No entanto, com os níveis de SHANK3 diminuídos, a beta-catenina passa a ser translocada para núcleo, onde desencadeia a superexpressão de genes de controle epigenético como HDAC2. Se o quadro clínico pode variar com os níveis de beta-catenina e quais os efeitos desencadeados pela alteração da expressão de fatores de transcrição são questões que ainda não foram elucidadas. Desta forma, este projeto possui como objetivo investigar os mecanismos genéticos e epigenéticos em PMS ocasionados pela relação beta-catenina/SHANK3 e identificar possíveis fatores que atuem na modulação da variabilidade clínica associada a deficiência de SHANK3. Para isso, utilizaremos células neurais derivadas de iPSCs de pacientes PMS graves/leves e controles saudáveis, as quais permitem recapitular estágios iniciais do desenvolvimento neuronal. Será analisado o perfil de acessibilidade de cromatina e expressão genica entre as amostras de PMS, a fim de investigar o efeito da superexpressão de modificadores epigenéticos. Com esse projeto esperamos contribuir para uma melhor compreensão de mecanismos responsáveis pela variabilidade clínica em PMS, e fornecer subsídios para o desenvolvimento de possíveis tratamentos futuros assim como melhorias no prognóstico. (AU)