PIEZO1 na doença falciforme: papel na função de eritrócitos e células inflamatórias

• Processo: 21/03686-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Vigência (Início): 01 de junho de 2021
• Vigência (Término): 31 de agosto de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Acordo de Cooperação: Université de Lyon (UDL)
• Pesquisador responsável: Nicola Amanda Conran Zorzetto
• Beneficiário: Victoria Elizabeth Galvão
• Instituição Sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/06133-6 - PIEZO1 na doença falciforme: papel na função de eritrócitos e células inflamatórias, AP.R
• Assunto(s): Fisiopatologia Anemia falciforme Inflamação Eritrócitos Mutação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anemia falciforme | Células inflamatórias | Hemácias | Inflamação | Piezo1 | Fisiopatologia e identificação de alvos terapeuticas

Resumo

A doença falciforme (DF) é um grupo de distúrbios hereditários causados por mutações no gene que codifica a ²-globina. A doença causa alterações na molécula de hemoglobina, resultando em propriedades e forma alteradas dos glóbulos vermelhos e na destruição dessas células na circulação, levando a anemia e outras complicações. As alterações fisiopatológicas incorridas pelas alterações de hemácias na DF resultam em uma enorme variedade de complicações agudas e crônicas associadas à doença, incluindo episódios vaso-oclusivos dolorosos frequentes, auto-esplenectomia, síndrome torácica aguda, priapismo, hipertensão pulmonar, úlceras de perna, nefropatia, retinopatia, hepatopatia, osteonecrose e acidente vascular cerebral [1]. Pacientes com DF apresentam complicações variadas que conferem a morbidade extremamente alta dessa doença e uma redução na expectativa de vida estimada em cerca de 30 anos [1]. A DF é um grande problema de saúde pública na França e no Brasil, assim como no resto do mundo. Piezo1 é uma proteína com propriedades mecanosensíveis envolvida no influxo celular de Ca2+. As mutações genéticas responsáveis pelo aumento da sensibilidade ao Piezo1 demonstraram ser responsáveis pela xerocitose hereditária, onde os glóbulos vermelhos estão severamente desidratados. Suspeitamos que o Piezo1 possa desempenhar um papel fundamental na desidratação dos glóbulos vermelhos, falcização e alterações na doença das células falciformes. Além disso, Piezo1 demonstrou desempenhar um papel importante na homeostase celular em células endoteliais e plaquetas. As plaquetas e leucócitos são altamente ativados na doença falciforme, promovendo estresse oxidativo e inflamatório crônico e sistêmico nessa doença; dois fatores envolvidos no desenvolvimento de complicações agudas e danos crônicos nos órgãos. De fato, suspeitamos de um papel de Piezo1 na ativação de plaquetas e leucócitos na doença falciforme. Serão realizados experimentos para decifrar o papel de Piezo1 em 1) desidratação de glóbulos vermelhos, falcização, eriptose e adesão; 2) ativação e adesão de leucócitos e plaquetas. Moléculas para modular a atividade Piezo1 e metodologias de alta tecnologia (Imagem e citometria de fluxo clássica, abordagens microfluídicas, ectacitometria de gradiente de oxigênio, eletrofisiologia) presentes nas duas instituições parceiras (Lyon -Unicamp) serão usadas para determinar e descrever o papel que Piezo1 desempenha nas alterações das células vermelhas do sangue e inflamação na doença falciforme e, na fisiopatologia dessa doença. Prevemos que os resultados gerados por este projeto possam ajudar a identificar um novo candidato molecular para abordagens terapêuticas, a fim de melhorar o estado de saúde dos pacientes. (AU)