PIEZO1 na doença falciforme: papel na função de eritrócitos e células inflamatórias

• Processo: 20/06133-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de dezembro de 2020 - 28 de fevereiro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Convênio/Acordo: Université de Lyon (UDL)
• Pesquisador responsável: Nicola Amanda Conran Zorzetto
• Beneficiário: Nicola Amanda Conran Zorzetto
• Pesq. responsável no exterior: Philippe Connes
• Instituição no exterior: Université Claude Bernard Lyon 1, França
• Instituição Sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Céline Renoux ; Elie Nader ; Fernando Ferreira Costa ; Flávia Costa Leonardo ; Nicolas Guillot ; Philippe Joly
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/03686-7 - PIEZO1 na doença falciforme: papel na função de eritrócitos e células inflamatórias, BP.TT
• Assunto(s): Anemia falciforme Eritrócitos Inflamação Resposta inflamatória Fisiopatologia Alvo terapêutico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anemia falciforme | Células inflamatórias | Hemácias | Inflamação | Piezo1 | Fisiopatologia e identificação de alvos terapeuticas

Resumo

A doença falciforme (DF) é um grupo de distúrbios hereditários causados por mutações no gene que codifica a ²-globina; a doença causa alterações na molécula de hemoglobina, resultando em propriedades alteradas e falcização dos glóbulos vermelhos, levando à anemia e outras complicações. As alterações fisiopatológicas incorridas resultam em várias complicações agudas e crônicas associadas à doença, incluindo episódios vaso-oclusivos dolorosos frequentes, auto-esplenectomia, síndrome torácica aguda, priapismo, hipertensão pulmonar, úlceras de perna, nefropatia, retinopatia, hepatopatia, osteonecrose e acidente vascular cerebral. A Piezo1 é uma proteína com propriedades mecano-sensíveis, envolvida no influxo celular de Ca2+. As mutações genéticas responsáveis pelo aumento da sensibilidade ao Piezo1 demonstraram ser responsáveis pela xerocitose hereditária, onde os glóbulos vermelhos estão severamente desidratados. Além disso, Piezo1 demonstrou desempenhar um papel importante na homeostase celular em células endoteliais e plaquetas. As plaquetas e leucócitos são altamente ativados na doença falciforme, promovendo estresse oxidativo e inflamatório crônico e sistêmico nessa doença, dois fatores envolvidos no desenvolvimento de complicações agudas e danos crônicos nos órgãos. Serão realizados experimentos para decifrar o papel de Piezo1 em 1) desidratação, falcização, eriptose e adesão celular de glóbulos vermelhos na DF, e 2) na ativação e adesão de leucócitos e plaquetas na doença. Moléculas para modular a atividade Piezo1 e metodologias de alta tecnologia (citometria de fluxo de imagem, abordagens microfluídicas, ectacitometria de gradiente de oxigênio, eletrofisiologia) presentes nas duas instituições parceiras (Lyon/Unicamp) serão usadas para determinar o papel que Piezo1 desempenha nas alterações das células vermelhas do sangue e inflamação na doença falciforme e, na fisiopatologia dessa doença. Antecipamos que os resultados gerados por este projeto possam ajudar na identificação de um novo candidato molecular para abordagens terapêuticas, a fim de melhorar o estado de saúde dos pacientes. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

NADER, ELIE; CONRAN, NICOLA; ROMANA, MARC; CONNES, PHILIPPE. Vasculopathy in Sickle Cell Disease: From Red Blood Cell Sickling to Vascular Dysfunction. COMPREHENSIVE PHYSIOLOGY, v. 11, n. 2, p. 19-pg., 2021-04-01. (20/06133-6)

CONRAN, NICOLA; COSTA, FERNANDO F.. Sickle Cell Disease and Oxidative Stress: Implications for a Role of Diminished Endothelial SOD2 in Pulmonary Complications. FUNCTION, v. 3, n. 3, p. 2-pg., 2022-05-18. (20/06133-6, 19/18886-1)