PIEZO1 na doença falciforme: papel na função de eritrócitos e células inflamatórias

Resumo

A doença falciforme (DF) é um grupo de distúrbios hereditários causados por mutações no gene que codifica a ²-globina; a doença causa alterações na molécula de hemoglobina, resultando em propriedades alteradas e falcização dos glóbulos vermelhos, levando à anemia e outras complicações. As alterações fisiopatológicas incorridas resultam em várias complicações agudas e crônicas associadas à doença, incluindo episódios vaso-oclusivos dolorosos frequentes, auto-esplenectomia, síndrome torácica aguda, priapismo, hipertensão pulmonar, úlceras de perna, nefropatia, retinopatia, hepatopatia, osteonecrose e acidente vascular cerebral. A Piezo1 é uma proteína com propriedades mecano-sensíveis, envolvida no influxo celular de Ca2+. As mutações genéticas responsáveis pelo aumento da sensibilidade ao Piezo1 demonstraram ser responsáveis pela xerocitose hereditária, onde os glóbulos vermelhos estão severamente desidratados. Além disso, Piezo1 demonstrou desempenhar um papel importante na homeostase celular em células endoteliais e plaquetas. As plaquetas e leucócitos são altamente ativados na doença falciforme, promovendo estresse oxidativo e inflamatório crônico e sistêmico nessa doença, dois fatores envolvidos no desenvolvimento de complicações agudas e danos crônicos nos órgãos. Serão realizados experimentos para decifrar o papel de Piezo1 em 1) desidratação, falcização, eriptose e adesão celular de glóbulos vermelhos na DF, e 2) na ativação e adesão de leucócitos e plaquetas na doença. Moléculas para modular a atividade Piezo1 e metodologias de alta tecnologia (citometria de fluxo de imagem, abordagens microfluídicas, ectacitometria de gradiente de oxigênio, eletrofisiologia) presentes nas duas instituições parceiras (Lyon/Unicamp) serão usadas para determinar o papel que Piezo1 desempenha nas alterações das células vermelhas do sangue e inflamação na doença falciforme e, na fisiopatologia dessa doença. Antecipamos que os resultados gerados por este projeto possam ajudar na identificação de um novo candidato molecular para abordagens terapêuticas, a fim de melhorar o estado de saúde dos pacientes. (AU)