Investigação do mecanismo de ação e o efeito antifúngico dos inibidores da urease sobre Cryptococcus spp.

• Processo: 20/04229-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2021
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia
• Pesquisador responsável: Kelly Ishida
• Beneficiário: Thayná Lopes Barreto
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/11169-8 - Produção de urease recombinante de Cryptococcus neoformans em modelo eucariótico de Pichia pastoris, BE.EP.DR
• Assunto(s): Micologia Antifúngicos Criptococose Urease Cryptococcus Biofilmes Mamíferos In vivo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antifúngico | compostos sintéticos | Cryptococcus | Fatores de virulência | urease | Micologia e Antifúngicos

Resumo

Criptococose é uma micose causada por Cryptococcus spp. com alta incidência em pacientes HIV/AIDS levando a elevadas taxas de mortalidade e de morbidade. A terapia corrente é baseada na combinação de antifúngicos anfotericina B, fluconazol e flucitosina. Embora a resistência aos antifúngicos em Cryptococcus seja relativamente incomum, o risco de desenvolvimento de tolerância ou heteroresistência em pacientes com recidivas tem sido relatado. Além disso, outros fatores como elevada toxicidade, farmacocinética desfavorável, alto custo e indisponibilidade reduzem ainda mais as opções terapêuticas da criptococose. Assim, novas moléculas antifúngicas estão sendo pesquisadas nos últimos anos, abordando novos alvos de ação, e a enzima urease pode ser uma candidata interessante. A urease produzida por Cryptococcus spp. catalisa a hidrólise de ureia em amônia, a qual enfraquece a parede endotelial da barreira hematoencefálica facilitando a entrada do patógeno no sistema nervoso central, importante etapa para estabelecer a meningite criptocócica. Considerando que a urease é naturalmente ausente em humanos, a inibição enzimática pode ser uma interessante estratégia no tratamento da meningite criptocócica, principalmente em associação com os antifúngicos convencionais. Alguns inibidores de urease propostos neste projeto foram previamente testados em outros microrganismos, confirmando a inibição da atividade enzimática. Neste projeto iremos investigar moléculas sintéticas de novas classes químicas para o controle de criptococose, visando alvo diferente dos antifúngicos convencionais. Assim, iremos avaliar a interação molecular e atividade inibitória dos inibidores com a urease purificada, a atividade antifúngica destes inibidores sobre as células planctônicas e de biofilmes de Cryptococcus spp., e por fim, avaliar o efeito destes inibidores na interação parasita-hospedeiro em células de mamíferos e em modelos in vivo de infecção. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PORTES, R. G.; BARRETO, THAYNA LOPES; KANEMARU, MICHEL YUDI SHINKAI; ISHIDA, KELLY; BICAS, JULIANO LEMOS. Antifungal activity of cercosporamide produced by Phaeosphaeriaceae GV-1 against pathogenic fungi. Brazilian Journal of Microbiology, v. 55, n. 1, p. 7-pg., 2023-12-18. (21/01279-5, 20/04229-6)