Desenvolvimento de novos fármacos baseados na estrutura de proteínas essenciais para síntese e metabolismo do colesterol, integrando estudos genéticos e modelagem molecular de pacientes dislipidêmicos

• Processo: 21/11205-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Mario Hiroyuki Hirata
• Beneficiário: Glaucio Monteiro Ferreira
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 16/12899-6 - Caracterização genômica, epigenômica e farmacogenômica de portadores de hipercolesterolemia familial na população brasileira, AP.TEM
• Assunto(s): Farmacogenética Modelagem molecular Fármacos Desenvolvimento de fármacos Colesterol Dislipidemias Inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutases Simulação de dinâmica molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dinâmica Molecular | dislipidemia | Modelagem molecular | Pcsk9 | farmacogenética e modelagem molecular de fármacos

Resumo

As estatinas são o medicamento mais prescrito contra a Dislipidemia. No entanto, consideradas seguras, as estatinas estão associadas a diversos efeitos adversos, principalmente aqueles relacionados a mialgias, rabdomiólise e outros sintomas musculares relacionados ao uso de estatinas (SMRE), que respondem por cerca de 65% dos casos de baixa adesão ao tratamento. Essa baixa adesão ao tratamento, consequentemente, leva ao aumento da morbidade, hospitalizações e mortalidade, devido às doenças cardiovasculares, o que de forma geral aumenta a sobrecarga dos sistemas de saúde. Duas enzimas desempanham papel chave na sintese (HMG-CoA reductase, HMGCR) e no metabolismo (convertase subtilisina/kexina tipo 9, PCSK9) do colesterol. O gene HMGCR codifica proteínas que participam do processo de catálise da etapa limitante na síntese do colesterol, a conversão de HMG-CoA em mevalonato. Assim, a inibição competitiva dessa enzima pelas estatinas diminui a síntese de colesterol e, por mecanismos reguladores, aumenta a expressão do receptor de LDL, sua migração na superfície dos hepatócitos e, consequentemente, aumenta a captação de LDL circulante, o que resulta na redução do colesterol LDL plasmático.Para que isso ocorra, o gene PCSK9 codifica proteínas que participam do processo de endocitose do colesterol, controlando a reciclagem do receptor da LDL, e responde por até 2% dos casos de HF devido a variante com ganho de função, que ocorre maior destruição do receptor da LDL e consequentemente aumento da LDL no plasma. Nesse contexto, o perfil genético populacional pode ajudar no desenvolvimento de novos medicamentos seguros e eficazes. Para tal, é eminente a busca de novas moléculas inibidoras da HMGCR e como também da PCSK9, com possibilidade de serem administradas por via oral. Assim, por meio de estudos de modelagem molecular empregando a estratégia de SBVS (Structure Based Virtual Screening), para buscar estruturas moleculares que possuam complementariedade com a HMGCR e PCSK9 com intuito de inibir seu mecanismo. Essas proteínas exercem papel fundamental na sintese e no metabolismo do colesterol, assim estudos de modelagem molecular em larga escala podem avaliar compostos que possam bloquear a atividade dessas proteínas e poderão trazer perspectivas inovadoras para novos tratamento (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LOPES, VITOR GALVAO; DE BRITTO CHAVES FILHO, ADRIANO; YOSHINAGA, MACROS YUKIO; HIRATA, MARIO HIROYUKI; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO. Carnitine palmitoyl transferase I: Conformational changes induced by long-chain fatty acyl CoA ligands. JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS & MODELLING, v. 112, p. 7-pg., 2022-05-01. (20/06490-3, 21/11205-9)

ZHU, WEI; BUTRIN, ARSENIY; MELANI, RAFAEL D.; DOUBLEDAY, PETER F.; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; TAVARES, MAURICIO T.; MOHAMMAD, THAHANI S. HABEEB; BEAUPRE, BRETT A.; KELLEHER, NEIL L.; MORAN, GRAHAM R.; et al. Rational Design, Synthesis, and Mechanism of (3S,4R)-3-Amino-4-(difluoromethyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic Acid: Employing a Second-Deprotonation Strategy for Selectivity of Human Ornithine Aminotransferase over GABA Aminotransferase. Journal of the American Chemical Society, v. 144, n. 12, p. 14-pg., 2022-03-30. (21/11205-9)

FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; PILLAIYAR, THANIGAIMALAI; HIRATA, MARIO HIROYUKI; POSO, ANTTI; KRONENBERGER, THALES. Inhibitor induced conformational changes in SARS-COV-2 papain-like protease. SCIENTIFIC REPORTS, v. 12, n. 1, p. 13-pg., 2022-07-08. (16/12899-6, 19/24112-9, 21/11205-9)

MALTAROLLO, VINICIUS GONCALVES; SHEVCHENKO, EKATERINA; LIMA, IGOR DANIEL DE MIRANDA; CINO, ELIO A.; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; POSO, ANTTI; KRONENBERGER, THALES. Do Go Chasing Waterfalls: Enoyl Reductase (FabI) in Complex with Inhibitors Stabilizes the Tetrameric Structure and Opens Water Channels. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 62, n. 22, p. 16-pg., 2022-11-07. (21/11205-9)

LOPES, VITOR GALVAO; DE OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES; DATI, LIVIA MENDONCA MUNHOZ; NASLAVSKY, MICHEL SATYA; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; HIRATA, MARIO HIROYUKI. Dynamics of the personalities of PCSK9 on missense variants (rs505151 and rs562556) from elderly cohort studies in Brazil. JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS, v. N/A, p. 9-pg., 2023-03-25. (21/11205-9, 16/12899-6, 18/11917-6, 20/06490-3)

DIAZ-HOLGUIN, ALEJANDRO; RASHIDIAN, AZAM; PIJNENBURG, DIRK; MONTEIRO FERREIRA, GLAUCIO; STEFELA, ALZBETA; KASPAR, MIROSLAV; KUDOVA, EVA; POSO, ANTTI; VAN BEUNINGEN, RINIE; PAVEK, PETR; et al. When Two Become One: Conformational Changes in FXR/RXR Heterodimers Bound to Steroidal Antagonists. CHEMMEDCHEM, v. N/A, p. 16-pg., 2022-11-30. (21/11205-9)