Papel dos Complexos mTORC1 e mTORC2 em Astrócitos na Neurogênese e na Fisiopatogenia da Microcefalia Por Zika Vírus em Modelo Experimental Murino

• Processo: 19/15913-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2021
• Data de Término da vigência: 29 de setembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Jean Pierre Schatzmann Peron
• Beneficiário: Lilian Gomes de Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/26170-0 - Neuroimunobiologia em modelo experimental de Encefalomielite Autoimune e Síndrome Congênita do Zika Vírus: fisiopatogenia, susceptibilidade, terapia celular, vacinação, AP.TEM
• Assunto(s): Astrócitos Microcefalia Vírus Zika
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: astrócitos | Microcefalia | mTORC1 | mTORC2 | Zika vírus | Neuroimunologia, metabolismo

Resumo

O Zika vírus (ZIKV) emergiu como problema de saúde mundial pois foi associado ao aumento de casos de microcefalia no Brasil entre 2015 e 2016, entretanto ainda pouco se sabe a respeito dos mecanismos utilizados pelo vírus para desencadear tal afecção. O ZIKV faz parte do gênero dos Flavivirus e possui interessante tropismo pelo sistema nervoso central (SNC), principalmente por células progenitoras neuronais (NPCs) e células da glia. Astrócitos são células da glia muito abundantes no SNC e atuam de maneira importante para manutenção do metabolismo neuronal. Tal manutenção se dá principalmente pela produção de lactato, pela via glicolítica, que é importante substrato energético de neurônios. A ativação da glicólise pode ser dar via citocinas antivirais, tal como interferon (IFN) do tipo I, e pode ser crucial para manutenção do estado antiviral. Nessa via, o receptor de IFN tipo I (IFNAR) leva a ativação de AKT que por sua vez ativa importantes complexos que desempenham papel na tradução dos genes induzidos por interferon (ISGs) e na ativação da glicólise. Tais complexos são conhecidos como alvo mecanístico da rapamicina 1 e 2 (mTORC1 e mTORC2). Nesse contexto, já foi descrito que ZIKV é capaz de bloquear tanto a via de IFN do tipo I quanto a ativação de AKT-mTOR. Dessa maneira, é plausível pensar que ZIKV consegue antagonizar a resposta imune antiviral e ainda afetar a glicólise levando ao dano neuronal e replicação viral. Pensando nisso, o objetivo do presente projeto é caracterizar o papel dos astrócitos na fisiopatogenia da microcefalia causada pelo ZIKV focando o papel dos complexos mTORC1 e mTORC2 em modelo experimental murino. Os resultados obtidos poderão fornecer dados de extrema importância não só acerca dessa desconhecida infecção, mas também elucidarão os mecanismos de lesão no SNC de bebês com microcefalia, os quais poderão alicerçar, principalmente, futuros estudos com foco em intervenção terapêutica