Avaliação da enzima PKM2 como alvo para modulação imunológica durante as respostas de rejeição em aloenxertos vascularizados compostos

• Processo: 21/13641-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 15 de maio de 2022
• Data de Término da vigência: 08 de maio de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Daniel Marconi Mendes
• Supervisor: Leonardo Vidal Riella
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Massachusetts General Hospital, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 20/04430-3 - Papel da enzima PKM2 na regulação da resposta imunológica e metabólica de queratinócitos em modelo de transplantes de pele experimental, BP.DD
• Assunto(s): Imunometabolismo Imunologia de transplantes Transplante de órgãos Enxerto vascular Aloenxertos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Enxerto vascularizado composto | Imunologia | Imunometabolismo | Rejeição de transplantes | Imunologia de transplantes

Resumo

Os primeiros estudos com transplante de órgãos sólidos (TOS) datam do início do século XX. Porém, devido à escassez de conhecimento cirúrgico e imunológico da época, os resultados foram insatisfatórios. Foi somente com a descoberta da molécula do MHC, o aprimoramento das técnicas cirúrgicas e de preservação do enxerto, bem como a descoberta dos imunossupressores, que tais procedimentos passaram a ser amplamente utilizados na clínica. No entanto, embora o uso de drogas imunossupressoras evite a rejeição do enxerto, tais drogas podem levar a várias consequências negativas para o receptor do órgão, como: nefrotoxicidade, susceptibilidade a infecções oportunistas, diabetes e o desenvolvimento de tumores. Até o momento, um dos maiores desafios no transplante de aloenxertos é a modulação das respostas imunes do hospedeiro contra o enxerto transplantado e os efeitos colaterais que daí advêm. Recentemente, os aloenxertos vascularizados compostos (VCA) surgiram como uma nova fronteira no campo da imunologia de transplantes. Os VCAs podem ser definidos como enxertos vascularizados compostos por múltiplos tecidos como ossos, nervos, músculos, vasos sanguíneos e pele, este tipo de enxerto representa um grande avanço na cirurgia reconstrutiva para indivíduos com graves danos em partes não vitais do corpo, permitindo assim a restauração da forma e função da parte danificada do corpo. No entanto, os receptores de VCA apresentam uma taxa de rejeição pós-transplante de mais de 90% e requerem um nível mais alto de imunossupressão devido à natureza imunogênica dos enxertos de pele e tal imunossupressão predispõe os pacientes de transplante de VCA aos riscos associados a tais tratamentos, portanto, métodos alternativos para regular o sistema imunológico são essenciais para minimizar a rejeição do enxerto e a toxicidade dos medicamentos imunossupressores. Recentemente, diversos estudos mostraram que o metabolismo celular é fundamental na ativação e regulação das respostas imunes no organismo, destacando assim a importância de estudos que elucidem o papel do metabolismo celular no contexto da imunologia do transplante. Em geral, as células imunes ativadas por antígenos ou citocinas tornam-se altamente migratórias e proliferativas, o que demanda um alto gasto de energia, desencadeando um fenômeno denominado efeito Warburg; onde as células passam a utilizar a via glicolítica como sua principal fonte de energia mesmo na presença de oxigênio (glicólise aeróbica) permitindo assim uma rápida geração de energia e o acúmulo de precursores metabólicos que serão essenciais para as funções efetoras dessas células imunes. Dados da literatura já demonstraram que a enzima piruvato quinase M2 (PKM2) desempenha um papel fundamental no desenvolvimento do efeito Warburg, tal enzima atua na última etapa da glicólise e também na transcrição de genes associados ao efeito Warburg, garantindo assim níveis de energia e precursores moleculares para a produção de macromoléculas, proliferação e migração celular, processos fundamentais para o desenvolvimento da resposta imune. Assim, considerando que as células imunes, quando ativadas por sinais pró-inflamatórios, passam por alterações metabólicas por meio do efeito Warburg, que então garante o fornecimento de energia e biomoléculas para proliferar, migrar e produzir diferentes moléculas pró-inflamatórias que contribuem para a rejeição do enxerto e que a enzima PKM2 é um componente central no desenvolvimento do efeito Warburg, é provável que a PKM2 esteja envolvida na modulação das respostas imunes durante a rejeição do transplante de VCA. Portanto, investigar o papel desta enzima como um possível alvo terapêutico que sirva como alternativa às estratégias de imunossupressão utilizadas atualmente na prática clínica de transplantes de VCA é de suma importância para aprimorar o sucesso desses procedimentos cirúrgicos, evitando eventos de rejeição do enxerto e reduzindo a efeitos colaterais dos regimes imunossupressores. (AU)