Contribuição da endotelina-1 na disfunção do tecido adiposo perivascular em camundongos obesos: envolvimento do fator transcricional Nrf2 e da quinase GSK-3B

• Processo: 22/04846-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
• Beneficiário: Anna Flavia Rodrigues Lima
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Assunto(s): Obesidade Endotelina-1 Tecido adiposo perivascular Fator 2 relacionado a NF-E2 Reatividade cardiovascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Endotelina-1 | GSK-3b | Nrf2 | obesidade | tecido adiposo perivascular | Farmacologia Vascular

Resumo

A obesidade é uma condição fisiopatológica crônica multifatorial caracterizada pelo excesso de tecido adiposo em relação à massa magra, consequência de sedentarismo e alimentação inadequada, o que resulta em maior propensão ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares. O tecido adiposo perivascular (PVAT) regula o tônus vascular em condições fisiológicas. Entretanto, na obesidade ocorrem mudanças estruturais e funcionais neste tecido que resultam em estresse oxidativo, favorecendo a liberação de substâncias vasoconstritoras e pró-inflamatórias. A produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) na vasculatura é mediada por diferentes estímulos, incluindo a endotelina-1 (ET-1), peptídeo que promove um balanço entre respostas vasoconstritoras e vasodilatadores. Entre as vias de sinalização intracelular capazes de neutralizar as ERO, o fator transcricional nuclear E2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) promove a transcrição de genes antioxidantes. Nrf2 é regulado pela proteína glicogênio sintase quinase-3B (GSK-3B), que quando fosforilada em Tyr216 regula negativamente a atividade de Nrf2. Este projeto testará a hipótese que na obesidade há aumento da produção de ET-1 no PVAT, e que a ET-1, por fosforilar GSK-3² em Tyr216, regula negativamente Nrf2, aumentando a geração de ERO e promovendo disfunção deste tecido. Para testar nossa hipótese, utilizaremos camundongos machos C57BL/6J alimentados com dieta padrão ou hiperlipídica para o desenvolvimento da obesidade. Além disso, para estudos funcionais do PVAT, realizaremos ensaios de reatividade vascular em aortas torácicas e, ensaios moleculares para clarificação de mecanismos.(AU)