Efeito da suplementação com leucina no desenvolvimento da esteatose e esteatopatite induzidas pela deleção de Pten em hepatócitos

• Processo: 22/06279-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: Mayara Yumi Goya
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/04159-8 - Biologia e envolvimento de mTORC2 e mTORC1 no desenvolvimento da esteatose hepática e progressão para esteatohepatite e hepatocarcinoma, AP.TEM
• Assunto(s): Metabolismo hepático Sinalização intracelular Estresse oxidativo Fígado gorduroso Leucina PTEN fosfo-hidrolase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bcaa | Esteatohepatite | esteatose | fígado | Leucina | Pten | metabolismo hepático

Resumo

A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) representa um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo exacerbado de lipídeos no fígado que engloba desde uma simples esteatose hepática (NAFL), bem como, sua eventual progressão para doenças mais graves como a esteatohepatite (NASH) e o hepatocarcinoma (HCC). A ativação constitutiva da via canônica de sinalização de fatores de crescimento PI3K-mTORC2-Akt-mTORC1 induzida pela deleção de Pten em hepatócitos promove, por mecanismos ainda não completamente definidos, o desenvolvimento da progressão NAFL-NASH-HCC. Em um estudo piloto, verificamos que camundongos com deleção de Pten em hepatócitos apresentam aumento da concentração sérica de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA), e que a suplementação de leucina (1,5% de leucina na água de beber, g/v) reduziu a massa hepática e o conteúdo sérico do marcador de lesão hepática ALT. O envolvimento dos BCAA no desenvolvimento da NAFLD, entretanto, é desconhecido. Dessa forma, no presente estudo iremos investigar os efeitos da suplementação com diferentes doses de BCAA leucina no desenvolvimento da NAFL e progressão à NASH em animais com deleção de Pten especificamente em hepatócitos (L-Pten KO). Para isto, camundongos com deleção ou não de Pten especificamente em hepatócitos (L-Pten KO) serão alimentados com dieta normolipídica e suplementados ou não com doses incrementais de leucina por 8 semanas. Camundongos serão avaliados para o peso corporal, ingestão alimentar, tolerância à glicose e à insulina, conteúdo sérico de ácidos graxos de cadeia curta e BCAA, massa hepática, metabolismo hepático de lipídeos (lipogênese de novo, síntese de triacilglicerol, lipólise e secreção de VLDL) e glicose (gliconeogênese e síntese e degradação do glicogênio), morfologia e função mitocondrial, inflamação (infiltração leucocitária, conteúdo de citocinas e mediadores lipídicos), sinalização intracelular da insulina e mTORC1, estresse oxidativo e fibrose.(AU)