O papel do gene HIF1A na modulação da Doença de Ollier e na síndrome de Maffucci

• Processo: 22/06590-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 30 de setembro de 2022
• Data de Término da vigência: 29 de setembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: João Bosco Pesquero
• Beneficiário: Patrícia Varela Calais
• Supervisor: Nara Lygia de Macena Sobreira
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Johns Hopkins University (JHU), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 18/23367-0 - Estudo dos mecanismos fisiopatológicos dos transtornos psiquiátricos na doença de Fabry, BP.PD
• Assunto(s): Biologia celular e molecular Condroma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doença de Ollier | gene HIF1A | Sindrome de Maffucci | Biologia molecular e celular

Resumo

Os encondromas são tumores cartilaginosos benignos que surgem da medula óssea, tipicamente na metáfise. Podem surgir como lesões solitárias ou múltiplas, como no contexto da doença de Ollier (DO) ou da síndrome de Maffucci (MS). Mutações somáticas em IDH1 e IDH2 foram identificadas nos encondromas, condrossarcomas e anomalias vasculares de ~80% dos indivíduos com OD e MS, mas não em tecidos não afetados, como sangue, músculo ou saliva. A presença de variantes somáticas IDH1 e IDH2 em tumores de pacientes com OD e MS suporta um papel para a interrupção da via do fator 1 induzível por hipóxia (HIF-1) como causadora de OD e MS. O HIF-1 é um fator de transcrição básico do domínio hélice-alça-hélice-PAS que, sob condições de hipóxia, regula a transcrição de centenas de genes de maneira específica para o tipo de célula. No entanto, se a via HIF-1 é regulada para cima ou para baixo nos encondromas desses pacientes permanece desconhecida, portanto, nosso objetivo é definir o efeito das variantes causadoras de OD ou MS na atividade transcricional do HIF-1. Nossa hipótese é que variantes causadoras de OD e MS causam downregulation de genes relacionados ao HIF1A e HIF1A. Para confirmar nossa hipótese, usaremos células-tronco mesenquimais humanas (hMSC) e células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) para produzir células knock-in para investigar o efeito de variantes causais identificadas no HIF1A, bem como identificar genes diferencialmente expressos e vias interrompidas em pacientes com OD e MS usando RNAseq de amostras de encondroma. (AU)