Envelhecimento e resposta à quimioterápicos durante a vigência do tratamento com peptídeos de colágeno: Reconstrução de pele humana envelhecida in vitro para estudo da invasão do melanoma resistente ao tratamento com inibidor de B-RAF

• Processo: 20/14919-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 01 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Beneficiário: Renaira Oliveira da Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/04926-6 - Melanoma e quimiorresistência: modelos in vitro e in silico para explorar alvos terapêuticos, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/08844-5 - Direcionamento da atividade YAP/TAZ-tead em melanoma resistente a drogas no envelhecimento, BE.EP.DR
• Assunto(s): Modelos tridimensionais de cultura de células Envelhecimento Cultura de células
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cultura de células tridimensional | Envelhecimento | Melanoma resistente | pele reconstruída | Suplementação de Colágeno | Cultura de Células

Resumo

Resumo O envelhecimento é o fator de risco demográfico mais significativo para o desenvolvimento do câncer, indicando que as alterações moleculares durante o processo sejam um gatilho para a transformação maligna. O melanoma é um câncer com elevada probabilidade de metástase e alto índice de resistência às terapias convencionais, resultando em um pior prognóstico principalmente para os idosos. Processos fisiológicos como o acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGEs) ou externos, como a radiação ultravioleta (UV), contribuem para o envelhecimento celular/tecidual associados a fenômenos como atrofia, perda da capacidade de cicatrização e da elasticidade da pele, representando alterações de matriz extracelular (MEC) que facilitam a progressão metastática do câncer de pele tipo melanoma. As alterações do tecido conjuntivo envolvendo crosslink diferencial dos componentes da MEC, como o colágeno, colocam os fibroblastos como atores centrais no nicho invasor. Nesse contexto, avaliar como o microambiente, que se apresenta profundamente alterado pelo envelhecimento, contribui na capacidade de invasão do melanoma cutâneo e em particular do melanoma quimioresistente, é fundamental para a adoção de novas estratégias terapêuticas. A ingestão de colágeno hidrolisado alterou a derme de pacientes melhorando firmeza e elasticidade em estudo clínico duplo cego. O uso de peptídeos de colágeno hidrolisado mostrou reduzir a atividade de enzima atuante na MEC e aumentou a expressão de colágenos I e IV sobre o metabolismo da pele de rato. Por outro lado, os efeitos em paciente com melanoma não são explorados. Este projeto tem como proposta reconstruir a pele humana envelhecida in vitro pela glicação dérmica, incluir o melanoma metastático para avaliar o efeito da adição de peptídeos de colágeno hidrolisado nos seguintes pontos: 1) Alterações da trama colagênica no nicho invasor das células resistentes ao inibidor de B-RAF; 2) Caracterização do secretoma do sistema tridimensional de pele glicada contendo melanoma resistente. Uma vez caracterizado o secretoma, 3) exploraremos citocinas pró-tumorais (IL-6 e IL-8) e enzimas atuantes no remodelamento da matriz extracelular (MEC), como as MMPs. Dessa forma, pretendemos contribuir para o entendimento da ação dos peptídeos de colágeno na conformação de MEC mediante o fenômeno de glicação, caracterizando os fatores comuns ao envelhecimento na progressão do melanoma com ênfase no processo de resistência. Estes resultados fornecerão as bases moleculares para compreensão clínica do processo de metástase e falha da terapia em pacientes com idade avançada, podendo trazer novas possibilidades de tratamento e controle da doença.