Investigação de mecanismos canabinoides envolvidos nos déficits de extinção em animais iNOS KO, um modelo genético de PTSD

• Processo: 22/09921-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Sabrina Francesca de Souza Lisboa
• Beneficiário: Anna Paula Amorim Marques
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/19731-6 - Identificação de mecanismos epigenéticos induzidos por estresse que modulam a sinalização endocanabinóide e a resposta neuroimunológica como novos alvos farmacológicos no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/02029-8 - Utilização de ferramentas genéticas para entender as interações entre o sistema endocanabinoide-nitrérgico em comportamento do tipo-PTSD, BE.EP.IC
• Assunto(s): Hierarquia social Condicionamento do medo Óxido nítrico Canabinoides Modelos genéticos Modelos animais de doenças
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Araquidonoil serotonina (AA-5HT) | Camundongos | Hierarquia social | medo condicionado | Oxido Nitrico | Receptores TRPV1 e CB1 | Endocanabinoides e Óxido nítrico

Resumo

Previamente demonstramos que os animais iNOS knockout apresentam deficits na extinção do medo condicionado contextual (Lisboa et al., 2015 doi: 10.1093/ijnp/pyv005). Vimos, ainda, que este comportamento poderia decorrer de aumento compensatório na produção de NO no córtex pré-frontal medial (CPFm) destes animais, mas não no hipocampo, via nNOS, visto que a inibição desta isoforma normalizava o comportamento destes animais. Ainda, vimos que os animais KO condicionados apresentam várias alterações no sistema endocanabinoide, como aumento da expressão das enzimas FAAH e MAGL e redução de expressão de CB1 e CB2 também no CPFm, o que poderia em parte justificar os deficits de extinção, visto que estas alterações são relacionadas a deficits de extinção. Neste sentido, vimos que uma alta dose do inibidor da enzima FAAH, URB597, era capaz de atenuar o comportamento destes animais. Não vimos, no entanto, se estas respostas poderiam estar relacionadas a alteração dos níveis de endocanabinoides e ativação de TRPV1. Até o momento, vimos que a administração apenas do antagonista TRPV1 não foi capaz de atenuar o comportamento tipo PTSD destes animais. Entretanto, considerando que estes receptores e os receptores canabinoides poderiam atuar de forma contrária, e que estes animais condicionados têm menor expressão de CB1 e CB2, é possível que o bloqueio do TRPV1 associado ao aumento da sinalização endocanabinoide com a arquidonoil serotonina (AA-5HT) atenue estes níveis. Assim, o objetivo deste projeto é avaliar se os déficits de extinção observados em animais iNOS KO, um modelo genético de PTSD que estabelecemos no laboratório, são atenuados pelo tratamento com Araquidonoil serotonina (AA-5HT, antagonista TRPV1 e inibidor da FAAH). Ainda, se estes animais apresentam alteração nos níveis de endocanabinoides no cérebro e alteração na expressão de receptores TRPV1, alterações relacionadas a déficits de extinção.(AU)