Estudo sobre o papel da interação entre os sistemas purinérgico e endocanabinóide na Doença de Alzheimer e depressão comórbida

• Processo: 22/14237-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 06 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 05 de maio de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Alexander Henning Ulrich
• Beneficiário: Deidiane Elisa Ribeiro
• Supervisor: Thomas Willnow
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Aarhus University, Dinamarca
• Vinculado à bolsa: 18/17504-5 - Efeitos comportamentais e moleculares da modulação farmacológica dos receptores P2Y2 em modelo animal da Doença de Alzheimer, BP.PD
• Assunto(s): Transtorno depressivo maior Doença de Alzheimer Receptores purinérgicos P2X7 Endocanabinoides
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alzheimer's Disease | Depression | Endocannabinoids | P2X7 receptor | P2Y2 receptor | Doença de Alzheimer, depressão

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) e a depressão maior (DM) são condições altamente comórbidas que, além de incuráveis, não possuem tratamento eficaz disponível para impedir sua cronificação. Isso pode ser atribuído tanto à lacuna translacional entre os modelos animais usados em estudos pré-clínicos e pacientes quanto aos mecanismos patológicos subexplorados subjacentes à DA e DM. Com o objetivo de abordar essas questões, primeiramente, pretendo estabelecer um modelo in vitro para estudar os mecanismos envolvidos nas neuropatologias de DA e DM usando linhagem de células-tronco pluripotentes induzidas humana (hiPSC) geradas a partir de portadores homozigotos da apolipoproteína E4 (APOEµ4) (principal fator de risco genético para DA) tratados com cortisol (um dos efeitos mais conhecidos da exposição ao estresse, principal fator de risco ambiental para DA e DM). Além disso, pretendo investigar a possibilidade de reverter as alterações moleculares relacionadas a DA e DM através da modulação de receptores purinérgicos específicos (P2X7R e P2Y2R) e sinalização endocanabinóide (eCB) neste modelo. A ativação de P2X7R e P2Y2R pode induzir efeitos neurotóxicos (aumento da inflamação) e neuroprotetores (aumento da neuroplasticidade) associados a transtornos mentais, respectivamente. Esses receptores também regulam síntese/liberação de 2-araquidonoilglicerol (2-AG), o principal eCB e que possui participação na adaptação ao estresse. P2Y2R estimula a síntese e degradação de 2-AG em condições de repouso, enquanto P2X7R promove acúmulo de 2-AG em condições neurotóxicas. Considerando que o aumento dos níveis de 2-AG está associado principalmente a efeitos anti-inflamatórios e ao aumento da neuroplasticidade mediados pelos receptores CB2, proponho que o aumento dos níveis de 2-AG observado em condições neurotóxicas possa ser uma tentativa fracassada de contrabalancear a neuroinflamação mediada por P2X7R. Por esta razão, proponho investigar se o bloqueio de P2X7R ou a ativação de P2Y2R, isoladamente ou em combinação com a inibição da degradação de 2-AG, podem reverter as alterações moleculares envolvidas na neuropatologia de DA e DM no modelo in vitro proposto. (AU)