Ligando defeitos no reparo do DNA à ativação da resposta inflamatória via cGAS-STING e defeitos na mitofagia em células mononucleares de humanos com declínio cognitivo

• Processo: 23/02270-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Aníbal Eugênio Vercesi
• Beneficiário: Claudia Daniele Carvalho Navarro
• Supervisor: Vilhelm A. Bohr
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Copenhagen, Dinamarca
• Vinculado à bolsa: 19/20855-7 - Papel da NAD(P)-Transidrogenase mitocondrial no desenvolvimento da Doença Hepática Gordurosa e no envelhecimento, BP.PD
• Assunto(s): Envelhecimento Mitocôndrias DNA mitocondrial Bioenergética mitocondrial
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: aging | Low Chronic Inflammation | mitochondria | Mitochondrial DNA Damage | Nad+ | Redox Imbalance | Envelhecimento, Inflamação e Bioenergética mitocondrial

Resumo

O envelhecimento é comumente definido como um declínio funcional progressivo a nível global em organismos ao longo do tempo, aumentando assim o risco no desenvolvimento de doença e morte. A nível molecular, o envelhecimento é atribuído ao acúmulo de danos estocásticos aos tecidos e componentes celulares. A teoria dos radicais livres do envelhecimento, proposta por Harman, postulou que tanto o envelhecimento quanto as doenças degenerativas são causados pelo acúmulo de dano celular desencadeado por espécies reativas de oxigênio (EROs) mitocondriais. Nesse contexto, pesquisadores têm investido nas mitocôndrias como potencial alvo na compreensão dos mecanismos do envelhecimento e na etiologia de doenças associadas à idade. É bem descrito na literatura que o envelhecimento está diretamente relacionado à diminuição da capacidade de reparo do DNA nas células e, consequentemente, ao acúmulo significativo de danos no DNA. Estudo recentemente publicado, utilizando modelo de camundongo transgênico, demonstrou a relação entre o acúmulo de danos no DNA e defeitos na mitofagia com a progressão da doença de Alzheimer. Interessantemente, ambos os processos, acúmulo de danos no DNA e mitofagia defeituosa foram associados à presença de DNA citosólico e ativação da via cGAS-STING no desencadeamento da resposta inflamatória. Estudo publicado recentemente avaliou a bioenergética mitocondrial, o número de cópias do DNA mitocondrial e a capacidade de reparo do DNA em células mononucleares do sangue periférico de humanos centenários. Os pesquisadores observaram que indivíduos centenários com comprometimento cognitivo mais grave apresentavam a menor atividade da enzima central de reparo do DNA, APE1. Nossos achados em monócitos isolados do sangue periférico de idosos com declínio cognitivo demonstraram que a inibição do consumo máximo de oxigênio está correlacionada ao aumento da IL-6 plasmática, apoiando a hipótese de que a inflamação crônica de baixo grau representa um mecanismo comum subjacente ao declínio funcional relacionado à idade. Os dados referentes à avaliação da taxa relativa de amplificação do DNA mostraram significativa diminuição em monócitos isolados de indivíduos com declínio cognitivo em comparação com indivíduos saudáveis. A diminuição dessa taxa está diretamente relacionada ao aumento do dano ao DNA mitocondrial. Em conjunto, nossos achados apontam para a disfunção mitocondrial, o dano ao DNA e a inflamação como mecanismos relacionados ao declínio cognitivo em indivíduos idosos. Neste contexto, o objetivo do presente projeto é avançar na compreensão dos mecanismos associados à presença de DNA citosólico, ativação da via cGAS-STING e alterações no nível de mitofagia como fonte potencial de inflamação crônica no início e /ou progressão do declínio cognitivo ao longo do envelhecimento. (AU)