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A função da proteína cinase Nek5 em células normais e cancerígenas: da identificação de substratos fisiológicos ao desenvolvimento de novos inibidores

Processo: 16/10530-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de setembro de 2016
Vigência (Término): 31 de julho de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Jörg Kobarg
Beneficiário:Camila de Castro Ferezin
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):19/11435-4 - Perfil fosfoproteômico da quinase NEK5: identificação de fosfo-substratos em células cancerígenas e validação de alvos conhecidos, BE.EP.DD
Assunto(s):Fosfotransferases   Mutação   Reparo do DNA   Neoplasias   Inibidores enzimáticos   Dano ao DNA

Resumo

O material genético está sob constante agressões endógenas ou exógenas que induzem lesões no DNA. Para a proteção e/ou reparo destas lesões, as células possuem diferentes respostas que direcionam para a remoção através do reparo de DNA, ou tolerância a lesões, de forma que o material genético possa ser replicado apesar dos danos. A importância destes mecanismos é atestada, não somente pelo alto grau de conservação evolutiva, mas também pela existência de problemas genéticos relacionados a defeitos nestes mecanismos de reparo que resultam em carcinogênese, problemas no desenvolvimento e neurodegeneração. Análises funcionais de proteínas da família de proteínas Neks - Nima Related Kinases, especialmente de interação entre proteínas, destacaram o papel das Neks durante o ciclo celular e em vias de reparo de dano de DNA. Dentre os membros da família das Neks, Nek5 é a cinase mais negligenciada. Demonstramos recentemente que ela está envolvida no processo de morte celular através de defeitos na cadeia respiratória mitocondrial e formação de espécies reativas de oxigênio. Adicionalmente, esta proteína possui um papel em vias de reparo a danos de DNA (artigo em preparação em anexo), podendo levar a ativação de cinases importantes para o processo de reparo como ATM (pATM) e Chk2 (pChk2). Assim, parte importante deste projeto será a caracterização do mecanismo de ação da Nek5 em vias de reparo de DNA com foco especial na identificação dos seus substratos fisiológicos (Abordagem "Shokat" de geração de cinases sensitivas a análogos de ATP). Além do estudo da função fisiológica da Nek5, estudaremos também as alterações das suas funções causada por mutações no seu gene encontradas em diferentes cânceres humanos e ainda realizaremos estudos de triagem em bioensaios de inibidores com potencial uso anti-câncer. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FEREZIN, CAMILA DE CASTRO; BASEI, FERNANDA LUISA; MELO-HANCHUK, TALITA D.; DE OLIVEIRA, ANA LUISA; PERES DE OLIVEIRA, ANDRESSA; MORI, MATEUS P.; DE SOUZA-PINTO, NADJA C.; KOBARG, JORG. NEK5 interacts with LonP1 and its kinase activity is essential for the regulation of mitochondrial functions and mtDNA maintenance. FEBS OPEN BIO, v. 11, n. 3 FEB 2021. Citações Web of Science: 0.

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