Explorando o envolvimento da resposta de proteína desdobrada (UPR) na citotoxicidade induzida por proteassoma e inibidor de histona desacetilase em glioblastoma

• Processo: 22/15330-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biologia Geral
• Pesquisador responsável: Leticia Veras Costa Lotufo
• Beneficiário: Luciana Costa Furtado
• Supervisor: Frank Adrianus Eli Kruyt
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Groningen, Holanda
• Vinculado à bolsa: 20/08987-2 - Efeito de inibidores de histona desacetilase e do proteassoma em modelos de Glioma, BP.DR
• Assunto(s): Glioblastoma Comunicação celular Biologia tumoral Inibidores de proteassoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: glioblastoma | inibidores de HDAC | inibidores do proteassoma | interação celular | Perk | Biologia do Câncer

Resumo

Glioblastomas (GB) são neoplasias do Sistema Nervoso Central caracterizadas por crescimento difusamente infiltrativo, alta agressividade e mau prognóstico, que acometem principalmente a população adulta, impondo baixas taxas de sobrevida. A resposta de proteína desdobrada (UPR) pode ser um mecanismo importante que sustenta a sobrevivência e agressividade das células GB. Ativado por um processo relacionado ao estresse do RE, o UPR transduz sinais para a regulação de fatores de transcrição downstream com o objetivo de reduzir o estresse ou induzir programas pró-apoptóticos. O mecanismo UPR consiste em três ramos principais, que são iniciados por proteínas transmembrana do RE: IRE1, PERK e ATF6. PERK é uma quinase que fosforila eIF2±, diminuindo a síntese de proteínas quando ocorre estresse de RE e para restaurar a proteostase. Além desse mecanismo, estudos recentes no laboratório Kruyt mostraram um papel para PERK na regulação da diferenciação de células-tronco GB (GSC) e adesão celular, processos cruciais para a invasão celular, proliferação e resistência à terapia. Estudos recentes em nosso laboratório mostraram atividade antiglioma de inibidores de proteassoma em HOG e T98G, linhagens de células GB, com ativação de genes UPR. Além disso, alterações na interação célula-célula e aumento da função das metaloproteases, principalmente MMP2 e MMP9, estão diretamente relacionadas à invasividade do tumor, em que o papel dessas enzimas é crucial para que as células tumorais criem novos nichos tumorais. Com base nesses resultados, o objetivo deste projeto é avaliar o potencial terapêutico da combinação do inibidor de proteassoma, marizomib, e os novos inibidores duais de histona desacetilase e metaloproteinases (moléculas relacionadas a PCI-34041 e CGS-25966) na modelos GSC disponíveis, inclusive mediante implantação em larvas de peixe-zebra. Além disso, examinaremos a contribuição dos sensores UPR, IRE1, PERK e ATF6 na citotoxicidade de drogas. Além disso, uma vez que a sensibilidade às drogas também depende das interações célula-célula entre as células GB, bem como com células neuronais e astrocíticas no microambiente do tumor, o impacto das drogas na formação da rede celular também será investigado. (AU)