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Investigação dos mecanismos de ação do DLK1 na secreção hipotalâmica de GnRH e nas vias metabólicas

Processo: 23/03773-2
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
Área de conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Ana Claudia Latronico Xavier
Beneficiário:Candy Christie Bellido More
Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:19/27631-7 - Estudos genéticos e epigenéticos dos distúrbios endócrinos do eixo reprodutivo, AP.TEM
Assunto(s):Endocrinologia   Hormônio liberador de gonadotropina   Transcriptoma   Puberdade precoce   Análise de sequência de RNA
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Dlk1 | GnRH | Puberdade Precoce Central | Transcriptoma | Endocrinologia

Resumo

Variantes alélicas inativadoras raras nos genes MKRN3 e DLK1 têm sido identificadas como causas monogênicas de puberdade precoce central (PPC). Pacientes com PPC familial e mutações no DLK1 têm evidenciado frequência maior de alterações metabólicas na fase adulta. Semelhante a este achado, estudos demonstraram que camundongos deficientes de Dlk1 também apresentaram alterações metabólicas. A associação entre puberdade e metabolismo, tanto em condições normais quanto patológicas, está bem evidenciada, porém os mecanismos moleculares pelo qual se dá esta associação ainda são pouco conhecidos. O objetivo deste projeto é avaliar o envolvimento do DLK1 na puberdade de origem central e sua associação com efeitos metabólicos em pacientes com PPC. Para isso, serão avaliados os transcriptomas dos pacientes com PPC carreadores de mutações inativadoras no gene DLK1 usando técnica de sequenciamento de RNA global em amostras de sangue total e tecido adiposo, e também será avaliado o transcriptoma do knockout do gene Dlk1 em células hipotalâmicas murinas. Adicionalmente, serão realizados ensaios in vitro para determinar quais os mecanismos que associam o DLK1 com a secreção de GnRH e metabolismo. Os resultados desse trabalho auxiliarão tanto na compreensão dos mecanismos da associação entre puberdade e metabolismo, quanto no reconhecimento do perfil dos pacientes com mutações no gene DLK1 com intuito de prevenir doenças metabólicas futuras nos pacientes com PPC. (AU)

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