Mecanismos integrados de renovação de proteínas para prevenir o declínio da proteostase com o processo de envelhecimento.

• Processo: 23/02988-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
• Pesquisador responsável: Adelino Sanchez Ramos da Silva
• Beneficiário: Ivo Vieira de Sousa Neto
• Supervisor: Benjamin Miller
• Instituição Sede: Escola de Educação Física e Esporte de Ribeirão Preto (EEFERP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Oklahoma Medical Research Foundation (OMRF), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 21/14233-3 - Efeitos da deleção condicional do PGC-1alfa e exercício físico sobre as vias de biogênese mitocondrial, autofagia e rev-erb-alfa no músculo esquelético de camundongos: uma abordagem proteômica, BP.PD
• Assunto(s): Animais geneticamente modificados Envelhecimento Mitocôndrias Músculo esquelético Proteômica Proteostase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Animais transgenicos | Envelhecimento | mitocôndria | Músculo esquelético | proteômica | Proteostase | Envelhecimento

Resumo

Os mecanismos de controle de qualidade proteostáticas falham com o avanço da idade, resultando no acúmulo de proteínas danificadas e disfuncionais. No entanto, nosso entendimento é limitado porque as investigações anteriores tratavam os tecidos como uma coleção homogênea de células. Portanto, uma incógnita crítica é como os tipos de células individuais dentro de um tecido influenciam a proteostase global do tecido. O objetivo geral deste estudo será elucidar mecanismos previamente inexplorados de renovação de proteínas para manutenção proteostática. Alcançaremos esse objetivo examinando as alterações específicas do tipo de célula no turnover de proteínas individuais com o envelhecimento ou tratamentos que retardam o envelhecimento por meio da inibição direta de mTOR (rapamicina) ou independente da inibição direta de mTOR (17±-estradiol (17±-E2)). Para isso, serão utilizados os seguintes objetivos específicos: 1) Determinar proteínas específicas do tipo celular suscetíveis ao declínio proteostático com o envelhecimento. 2) Determinar como um tratamento que inibe mTOR melhora a proteostase. 3) Determinar como um tratamento que não inibe diretamente o mTOR melhora a proteostase. Usaremos novos modelos de camundongos (NuTRAP-Cre; ou seja, HSA-miócito, Pax7-célula satélite, Neuron-CamkIIa e astrócitos-Aldh1l1) para isolar DNA, proteínas e mitocôndrias de maneira específica para o tipo de célula. Nossas novas abordagens usam a combinação de marcação e descoberta de óxido de deutério ou proteômica direcionada. As metodologias utilizadas neste projeto serão célula única, isolamento nuclear intacto, espectrometria de massas e taxa de síntese de proteínas. Nosso estudo pode contribuir para uma melhor compreensão da biologia básica do envelhecimento e esclarecer mais profundamente as redes moleculares por trás das adaptações fisiológicas promovidas pelo turnover de proteínas. Portanto, as descobertas abrem novas perspectivas e insights para estudos baseados em mecanismos complexos que governam a longevidade celular. (AU)