Estudo in vitro do papel protetor das variantes do gene CCND2 contra o diabetes tipo 2 na obesidade: de olho na interação entre o tecido adiposo e as células b pancreáticas

• Processo: 23/02315-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Data de Início da vigência: 04 de março de 2024
• Data de Término da vigência: 03 de março de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
• Pesquisador responsável: Anna Karenina Azevedo Martins
• Beneficiário: Anna Karenina Azevedo Martins
• Pesquisador Anfitrião: Miriam Cnop
• Instituição Sede: Escola de Artes, Ciências e Humanidades (EACH). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Université Libre de Bruxelles (ULB), Bélgica
• Assunto(s): Diabetes mellitus tipo 2 Células-tronco pluripotentes induzidas Obesidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: corsstalk entre tecido adiposo e célula beta | Diabetes tipo 2 | gene CCND2 | iPSC | obesidade | Diabetologia

Resumo

A diabetes tipo 2 (DM2) é uma doença complexa caracterizada pela falência progressiva das células b num contexto de resistência à insulina. Estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram mais de 500 loci genéticos, que alteram o risco de DM2, afetando a secreção ou sensibilidade à insulina. Os mecanismos moleculares pelos quais essas variantes genéticas conferem risco de DM2 permanecem mal compreendidos. O mapeamento da expressão de locus de característica quantitativa (eQTL) permite identificar a associação entre variantes de genes e expressão gênica. A co-localização entre polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) GWAS e eQTL pode, então, vincular causalmente uma variante a um transcrito efetor. Um eQTL de ilhota humana eQTL foi recentemente descoberto para a variante CCND2 rs76895963[G] de baixa frequência, que é conhecida por reduzir o risco de DM2 pela metade e aumentar a secreção de insulina. O mesmo SNP aumenta o índice de massa corporal, sugerindo que as células b dos portadores da variante CCND2 rs76895963[G] estão particularmente bem equipadas para evitar o DM2 induzido pela obesidade. Aqui, estudaremos o eixo tecido adiposo-célula b para identificar o(s) mecanismo(s) protetor(es) dependente(s) de rs76895963[G]. Geraremos um modelo in vitro diferenciando células-tronco pluripotentes carregando CCND2 [G] ou [T] em células b e exploraremos o crosstalk entre tecido adiposo e ilhotas no contexto do ambiente metabólico adverso da obesidade. Este estudo tem como objetivo avaliar o impacto da variante genética CCND2 no desenvolvimento, função e sobrevivência celular in vitro b sob condições de estresse basal e adiposo. Este projeto esclarecerá como a variante genética CCND2 e as interações gene-ambiente obeso levam a mudanças na maturação, função e sobrevivência das células b como resultado do crosstalk entre órgãos na patogênese do DM2. (AU)