Avaliação de novos mecanismos na via de prenilação das oncoproteínas Ras

• Processo: 23/01814-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Enilza Maria Espreafico
• Beneficiário: Luana Hidemi Araki
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Processamento de proteína pós-traducional Prenilação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Complexo EMC | modificações pós-traducionais | Oncoproteínas Ras | prenilação | via de mevalonato | Biologia celular e molecular do câncer

Resumo

As proteínas RAS são pequenas GTPases que regulam uma série de vias de sinalização, incluindo a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). Para desempenhar essa função, as proteínas RAS devem se associar à membrana plasmática. Todas as isoformas RAS (HRAS, NRAS e, KRAS) são modificadas pós-traducionalmente em um motivo CaaX C-terminal para ganhar afinidade pelas membranas celulares. Dentre essas modificações pós-traducionais, destaca-se a farnesilação (lipidação) de RAS que ocorre no citosol e direciona as proteínas RAS para a face citosólica do retículo endoplasmático (ER) para posterior processamento. Em trabalho prévio desenvolvido em nosso laboratório, demonstrou-se que células silenciadas para proteínas do complexo EMC, um complexo de proteínas transmembranares do retículo endoplasmático, apresentam deficiência na lipidação da oncoproteína HRASV12, com consequente alteração de sua distribuição subcelular e funções oncogênicas. Nosso laboratório postulou que o complexo EMC, deve exercer funções em dois pontos da via de modificação pós-traducional de RAS: 1) pré-prenilação; 2) em um dos passos subsequentes à prenilação, os quais envolvem recrutamento para a membrana do retículo endoplasmático, proteólise do tripeptídeo -AAX C-terminal, metilação do C-terminal, palmitoilação, tráfego do RE para o Golgi e tráfego para membrana plasmática. O presente projeto irá focar em esclarecer os mecanismos relativos à primeira parte, isto é, como o complexo EMC atua para influenciar a eficiência da prenilação de proteínas RAS.