Papel das armadilhas extracelulares de neutrófilos na patogênese da doença inflamatória intestinal

• Processo: 22/16903-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: Fernando de Queiroz Cunha
• Beneficiário: Anderson dos Santos Ramos
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Assunto(s): Armadilhas extracelulares Colite Doenças inflamatórias intestinais Imunofarmacologia Inflamação intestinal Neutrófilos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: armadilhas extracelulares de neutrófilos | colite | doença inflamatória intestinal | Imunofarmacologia | Inflamação intestinal | Neutrófilo | Imunofarmacologia

Resumo

As doenças inflamatórias intestinais (DII), incluindo doença de Crohn (DC) e retocolite ulcerativa (RCU), são doenças inflamatórias crônicas e complexas que afetam o trato gastrointestinal. São caracterizadas por inflamação intestinal remitente crônica. A patogênese da DII está relacionada a suscetibilidade genética do paciente, resposta imune desregulada, comprometimento da barreira epitelial e a fatores ambientais. A resposta imune desregulada ocorre, parcialmente, em resposta a translocação acentuada de antígenos luminais para a lâmina própria do intestino, resultando na ativação exacerbada de vias inflamatórias. Dentre as diversas células imunes implicadas na DII, os neutrófilos são os primeiros a infiltrarem e existem evidencias que contribuem para o comprometimento da barreira epitelial, destruição de tecidos por diferentes mecanismos, incluindo danos oxidativos e enzimáticos, além da perpetuação da inflamação pela liberação de citocinas e quimiocinas inflamatórias. Além dos mecanismos efetores básicos, como fagocitose e quimiotaxia, os neutrófilos também podem formar armadilhas extracelulares (NETs), que é constituída de uma estrutura semelhante a uma malha - a qual contém cromatina (DNA+histonas) associada a enzimas, como a MPO e NE. Evidências recentes têm demonstrado a presença de NETs em amostras de intestino de pacientes acometidos com RCU e DC. Em modelos murinos, incluindo a colite induzida por DSS e TNBS, que mimetizam os achados histológicos e imunológicos da RCU e DC, respectivamente, as NETs estão presentes em amostras de homogenato do cólon. Contudo, os mecanismos pelos quais as NETs podem contribuir com a evolução da doença não foram investigados, surgindo uma oportunidade para compreender melhor a patogênese da DII. Sendo assim, o presente projeto buscará investigar se as NETs tem efeito dual na patogênese da DII, ou seja, por um lado, devido seu papel microbicida, elas têm um papel protetor, reduzindo a translocação microbiana do lúmen intestinal para a submucosa. E, por outro lado, se elas exercem efeito deletério, devido o papel citotóxico e inflamatório, participando diretamente das lesões tissulares e/ou da gênese da resposta imune desregulada. Pretende também determinar os mecanismos envolvidos na liberação das NETs durante as DII. Inicialmente, buscaremos entender a cinética da produção de NETs no modelo de colite aguda induzida por DSS para melhor compreender o tempo adequado para intervenção com a terapia farmacológica anti-NET (GSK-484 e/ou Pulmozyme). Investigaremos se a proteína gasdermina D regula a liberação das NETs na colite aguda. Buscaremos entender o impacto da depleção das NETs sobre a translocação bacteriana e sobre a atividade dos linfócitos gama delta, linfócitos Th1 e Th17. Além disso, o presente projeto buscará também entender o papel das NETs da fase de remissão clínica da doença, na tentativa de entender se a fase de reparo é retardada pelas NETs. Por fim, determinaremos o envolvimento das NETs na fibrose intestinal utilizando um modelo de colite crônica. Desse modo, o presente projeto irá fornecer um conjunto de evidências para a melhor compreensão da patogênese da DII, que será de suma importância para identificação de novos alvos para a terapia.