Expressão gênica, proteica e polimorfismos do fator de necrose tumoral-a (TNF-a) em linfoma extranodal de células T/NK, tipo nasal: associações clínico-prognósticas

• Processo: 23/06928-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Luís Alberto de Pádua Covas Lage
• Beneficiário: Lucas Grezzi Baptista
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Expressão gênica Polimorfismo genético
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Associações clínico-prognósticas | expressão gênica | Linfoma extranodal de células T | NK tipo nasal | Polimorfismo | TNF-a | Genética de tumores onco-hematológicos

Resumo

O linfoma extranodal de células T/NK, tipo nasal (LETNKn) é uma malignidade linfoide rara derivada da proliferação monoclonal de linfócitos T citotóxicos CD8+ ou de células natural-killer (NK) associada a infecção pelo EBV. Após infectar as células T/NK, oncoproteínas virais estimulam a ativação constitutiva de diferentes vias de sinalização intracelular, tais como AKT, JAK/STAT, MAPK e NF-kB, inibindo apoptose, promovendo proliferação celular e modulando a resposta imune, regulando dessa forma a interação entre o compartimento tumoral e o microambiente imune não-neoplásico. Adicionalmente, a proteína LMP-1 promove grande instabilidade genômica, induzindo mutações e alterações de número de cópias em diversos oncogenes, tais como aqueles localizados no cromossoma 6q21-q25. Entre os genes supressores tumorais localizados na região 6q21-q25 que são inativados no LETNKn, destacam-se FOXO3 e PRDM1. FOXO3 é um fator transcricional da família forkhead implicado em indução de apoptose e parada de ciclo celular em células NK, enquanto PRDM1 regula ativação e maturação NK. Mutações afetando os genes da via RAS-MAPK são observadas em 15 % dos casos de LETNKn, comumente afetando os genes MAP3K5, BRAF e EPH1A, bem como mutações ativadoras da via NF-kB, envolvendo os genes ECSIT, IKBKB e BIRC3. Embora se trate de um tumor raro, o LETNKn apresenta uma distribuição geográfica peculiar, sendo considerada uma malignidade endêmica na América do Sul, com particular elevada prevalência no Brasil. Sendo assim, o objetivo dessa pesquisa é demonstrar a presença de superexpressão do gene TNF-a e de sua respectiva proteína no LETNKn em relação à mucosa sinunasal não-neoplásica. Espera-se ainda, correlacionarmos a hiperexpressão gênica e proteica do TNF-a e seus polimorfismos gênicos aos fenótipos clínicos mais agressivos e piores desfechos clínicos no LETNKn. Portanto, pretendemos demonstrar que o TNF-a pode ser um potencial biomarcador prognósticos e alvo terapêutico a ser explorado nessa neoplasia.