Determinação de assinaturas mutacionais por agentes quimioterápicos em células de glioblastoma deficientes em DNA polimerases de síntese translesão

• Processo: 23/09586-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
• Acordo de Cooperação: Organização Holandesa para a Pesquisa Científica (NWO)
• Pesquisador responsável: Carlos Frederico Martins Menck
• Beneficiário: Maria Carolina Fernandes dos Santos
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/19435-3 - Papel de danos no DNA e função mitocondrial em envelhecimento vascular, imune e neurológico (DNA MoVINg), AP.TEM
• Assunto(s): Biologia computacional Cisplatino Glioblastoma Temozolomida DNA polimerase dirigida por DNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cisplatina | glioblastoma | Síntese Translesão | Temozolomida | Bioinformática

Resumo

O glioblastoma é o tipo de tumor mais agressivo que acomete o sistema nervoso central (SNC). Sua quimioterapia é realizada, principalmente com temozolomida (TMZ) concomitante a ressecção cirúrgica e radioterapia, podendo também ser utilizado em terapias combinadas, como combinado à cisplatina (CP). Entretanto, entre os mecanismos de resistência das células tumorais a esses quimioterápicos destacamos polimerases de Síntese Translesão (TLS) que contornam lesões no DNA por eles geradas, neutralizando seus efeitos citotóxicos. A TLS pode ainda resultar em células tumorais com aumento de mutagênese e, portanto, maior potencial para desenvolver resistência adquirida ao tratamento. Este trabalho busca compreender o papel de polimerases da família Y envolvidas na TLS, determinando a ocorrência de assinaturas mutacionais em células de glioblastoma deficientes em Polimerase Kappa (Polº) e Polimerase Iota (Pol¹), através da avaliação de sobrevivência celular e de estresse genotóxico; analisando como essas células replicam seu DNA danificado; e identificando o padrão de mutação induzida nessas células após o tratamento com TMZ e CP. A partir da determinação dessas assinaturas, esperamos contribuir em aspectos etiológicos, de diagnóstico e de tratamento do glioblastoma. (AU)