Terapia gênica para Epidermólise Bolhosa Distrófica Recessiva: efeito da modulação da expressão de AGTR1 via sistema CRISPRoff para redução da fibrose em modelo 3D de pele

• Processo: 22/12446-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Roberta Sessa Stilhano Yamaguchi
• Beneficiário: Daniel Casartelli de Santa Inez
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP). Fundação Arnaldo Vieira de Carvalho. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Terapia genética Fibrose Epidermólise bolhosa CRISPR-Cas9 Modelagem tridimensional Tecidos suporte
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: epidermolise bolhosa | Fibrose | Pele 3D | terapia genica | Terapia gênica para fibrose

Resumo

A Epidermólise Bolhosa (EB), amplamente descrita por sua formação característica de bolhas e feridas na pele, é uma doença genética sem cura que afeta cerca de onze indivíduos a cada milhão, e impacta severamente a qualidade de vida de seu portador. Entre as diversas subcategorias da EB, há uma que se destaca pela sua sucessiva cicatrização e inflamação das feridas formadas na pele, com alteração das vias pró-fibróticas, categorizada como Epidermólise Bolhosa Distrófica Recessiva. Desta forma, existem medicamentes que tem como objetivo reduzir a fibrose exacerbada observada no quadro da doença. Porém, aspectos negativos em relação a estes fármacos indicam a necessidade do desenvolvimento de novos tratamentos, que tenham também como alvo a redução da fibrose, fator que que se mostra positivo à saúde e qualidade de vida dos pacientes. Tendo isso em vista, um método que se demonstra promissor é a modulação da expressão de genes envolvidos na fibrose, para reduzir a expressão de genes pró-fibróticos. Para realizar este procedimento, a ferramenta molecular CRISPR/Cas vem sendo amplamente utilizada com sucesso, já existindo fármacos que empregam o seu uso. Existem diferentes classes e aplicações desta ferramenta, porém, seu uso padrão envolve cortes na fita de DNA, o que gera estresse na célula. Assim, o uso do sistema CRISPRoff, que apenas modula a expressão do gene alvo por alterações epigenéticas, é menos danoso e invasivo para a célula. Em conjunto, a utilização do vetor viral IDLV (Integrase Deficiente Lentiviral Vector), derivado de lentivírus porém não integrativo, aponta para uma entrega eficiente e não hostil à célula. (AU)