Perfil de mutações somáticas em linfócitos de pacientes com deficiência de CTLA4

• Processo: 23/10187-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Rodrigo do Tocantins Calado de Saloma Rodrigues
• Beneficiário: Rhuan Carlos Maduro
• Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/07055-9 - Núcleo de Terapia Celular - NuTeC, AP.NPOP
• Assunto(s): Anemia aplástica Citotoxicidade Linfócitos Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anemia aplástica | autoimune | Citotoxidade | Ctla4 | Deficiencia de CTLA4 | linfócitos | Hematologia

Resumo

O antígeno de linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) é um receptor celular que desempenha papel fundamental como checkpoint imunológico, responsável por regular a resposta imune e evitar que haja uma atuação contra as células do próprio organismo. Por outro lado, células tumorais podem utilizar essa via para coibir uma resposta imune, e o inibidor de CTLA4 ipilimumabe é utilizado com sucesso no tratamento de alguns tipos de neoplasias. Variantes germinativas patogênicas em heterozigose no CTLA-4 resultam numa síndrome rara (deficiência de CTLA-4), caracterizada por autorreatividade do sistema imune, infiltrações linfocitárias em órgãos não linfoides, citopenias e manifestações cutâneas. Duas pacientes com essa deficiência devido à variante patogênica CTLA-4 p.Pro137Leu (mãe e filha) são acompanhadas no Ambulatório de Falência Medular de nossa instituição. Em uma das pacientes, sobrevivente de anemia aplástica (AA) tratada com imunossupressão, também foi observado o aparecimento de variantes somáticas em BCOR (p.Gln1058Arg fs*55) e STAT3 (p.Gly534Arg) nas células mononucleares do sangue periférico; pacientes com AA imune, caracterizada pela expansão de células T citotóxicas, apresentam variantes somáticas enriquecidas em STAT3 nas células T CD8+. Entretanto, o perfil de variantes somáticas patogênicas em outras populações celulares foi pouco explorado, tampouco a relação entre a carga de variantes em STAT3 e em outros genes, e o impacto dessas alterações na dinâmica de diferentes tipos celulares e no desenvolvimento de células autorreativas. Propomos aqui avaliar o perfil de variantes somáticas em subpopulações decélulas hematopoéticas (linfócitos B, T CD4+ e CD8+, e granulócitos) utilizando, como modelobiológico, amostras das pacientes com deficiência de CTLA-4. Utilizaremos sequenciamento de nova geração de células separadas imunomagneticamente e um painel personalizado abrangendo 154 genes associados a neoplasias hematológicas. Por meio dessa investigação, visamos contribuir para o entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos na patogênese de doenças imunomediadas.