Efeitos do GL-II-73, um modulador alostérico positivo de receptores GABAA contendo a subunidade alfa 5, na atividade locomotora de camundongos

• Processo: 23/10784-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Felipe Villela Gomes
• Beneficiário: Lucas Vieira Faria Machado
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/17597-3 - O impacto do estresse sobre o sistema dopaminérgico é determinado pelo período crítico de plasticidade: implicações para a depressão e a esquizofrenia e o estudo de novos alvos farmacológicos, AP.JP
• Assunto(s): Atividade motora GABA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atividade Locomotora | Balanço excitatório | Gaba | Gl-Ii-73 | inibitório | Farmacologia do comportamento animal

Resumo

Diversas evidências apontam mudanças no balanço excitatório-inibitório em diferentes transtornos psiquiátricos, como a depressão, ansiedade e esquizofrenia. Esse desequilíbrio parece decorrer da perda funcional de interneurônios GABAérgicos que expressam parvalbumina em diferentes regiões do cérebro, incluindo o hipocampo ventral, o que levaria a um aumento na atividade dos neurônios piramidais glutamatérgicos. Assim, surge a possibilidade do uso de fármacos moduladores desse balanço excitatório-inibitório como uma nova forma de tratamento para transtornos psiquiátricos. Nesse contexto, os moduladores alostéricos positivos dos receptores GABAA contendo a subunidade ±5 (GABAA-±5) vem ganhando destaque, haja vista a presença desses receptores em neurônios glutamatérgicos de maneira relativamente elevada e restrita no hipocampo, o que proporciona a modulação da atividade desses neurônios em situações de desequilíbrios no balanço excitatório-inibitório. Nesse contexto, o GL-II-73, um modulador alostérico positivo de GABAA-±5, ganha destaque, visto que estudos em roedores realizados em nosso laboratório indicaram que esse fármaco apresenta potenciais efeitos ansiolítico, antidepressivo e antipsicótico. Entretanto, esses efeitos foram acompanhados de aumento na atividade locomotora. Assim, o objetivo deste projeto é a realização de uma análise extensiva sobre os efeitos do GL-II-73 sobre a atividade locomotora. Será avaliado: 1) o efeito locomotor do GL-II-73 em animais expostos a um ambiente novo e 2) após a habitação a esse ambiente, 3) se o GL-II-73 promove sensibilização locomotora e altera a hiperlocomoção induzida por um antagonista de receptores NMDA e pela anfetamina. Adicionalmente, uma vez que aumento da atividade psicomotora é associada com potencialização da atividade dopaminérgica, será avaliado se 5) o GL-II-73 altera a atividade de neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral através de eletrofisiologia in vivo, e 6) e se o aumento da atividade locomotora induzido pelo GL-II-73 envolve a ativação de receptores dopaminérgicos dos tipos D1 e D2. Espera-se com esse projeto elucidar os efeitos motores desse novo composto modulador alostérico positivo de receptores GABAA-±5.