Desenvolvimento e caracterização de microcarreadores para administração pulmonar de 1-[1-(4-chlorophenyl)-2,5-dimethyl-pyrrol-3-yl]-N-(cyclohexylmethyl)methanamine contra Mycobacterium tuebrculosis

• Processo: 23/16045-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 12 de abril de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de março de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
• Pesquisador responsável: Fernando Rogério Pavan
• Beneficiário: Giulia Polinário
• Supervisor: Sergio Enrique Moya
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Centre for Cooperative Research in Biomaterials (CIC biomaGUNE), Espanha
• Vinculado à bolsa: 22/03511-5 - Avaliação do efeito terapêutico in vivo, mutagenicidade e busca do mecanismo de ação do composto 1-[1-(4-clorofenil)-2,5-dimetil-pirrol-3-il]-N-(ciclohexilmetil) metanamina, um derivado de N-fenil-2,5-dimetilpirrol, BP.DR
• Assunto(s): Mycobacterium tuberculosis Nanotecnologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: intrapulmonary delivery | microcarriers | Mycobacterium tuberculosis | Nanotecnologia

Resumo

A tuberculose (TB) tem como principal agente etiológico o bacilo Mycobacterium tuberculosis e, até a pandemia da Covid-19, liderou a causa de morte por um único agente infeccioso, superando o HIV/AIDS. Na melhor das hipóteses, o bacilo pode ser combatido com um regime de tratamento de 6 meses, mas em casos de resistência o tratamento pode durar até 2 anos. O abandono da terapia devido às altas taxas de efeitos adversos sistêmicos é um dos principais motivos para a falta de eficácia do tratamento. O principal objetivo do nosso trabalho é desenvolver uma formulação capaz de ser administrada por via intrapulmonar, para ação local com alta superfície de contato e evitando a absorção sistêmica e seus efeitos adversos. O composto 1-[1-(4-clorofenil)-2,5-dimetil-pirrol-3-il]-N-(ciclohexilmetil)metanamina, um derivado de N-fenil-2,5-dimetilpirrol com modificação no C3 A posição do anel pirrol, sintetizada em trabalho anterior do nosso grupo, já demonstrou atividade bacteriostática e intracelular contra M. tuberculosis em concentrações semelhantes à isoniazida e moxifloxacino, bem como atividade inibitória contra cepas MDR. Também apresenta baixa toxicidade tanto in vitro quanto in vivo em modelo larval de Galleria mellonella. O composto é considerado um candidato promissor para o desenvolvimento de uma nova terapia para tuberculose, sem potencial mutagênico e com baixo índice de mutações de resistência. Porém, sua baixa solubilidade aquosa dificulta sua administração. Encapsularemos o composto em diferentes carreadores: nanopartículas poli láctico glicólico (PLGA), esponjas de ciclodextrina, e conjuntos de esponjas de ciclodextrina e nanopartículas de PLGA, caracterizaremos as nanopartículas e formulações com o composto de metanamina por uma bateria de técnicas (microscopia eletrônica de transmissão , dispersão dinâmica de luz, potencial zeta, HPLC, UV, etc.); avaliaremos a atividade in vitro das nanoformulações e realizaremos estudos de biodistribuição in vivo por Tomografia por Emissão de Pósitrons para avaliar o destino dos carreadores após a inalação.