Envolvimento do recetor de activina tipo 2 (ActRII) na fisiologia hepática e implicação no desenvolvimento de MASLD: funções da sinalização não canônica PI3K-AKT-mTORC1

• Processo: 24/04994-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 25 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 24 de julho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: Álbert Souza Peixoto
• Supervisor: Paul M Titchenell
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Pennsylvania, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 22/02123-1 - Envolvimento de mTORC1 e mTORC2 no controle da acetilação de proteínas relacionadas ao metabolismo de lipídeos no fígado em modelo de esteatohepatite, BP.PD
• Assunto(s): Acetilação Serina-treonina quinases TOR
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acetylation | Activin type II receptor (ActRII) | fibrosis | Liver | Masld | mtor | Fisiologia hepática e metabolismo

Resumo

As vias de sinalização do receptor de activina (ActR - tipos I e II) desempenham funções críticas na regulação de uma ampla gama de atividades fisiológicas e patológicas nos tecidos. O ActRII medeia as ações de ligantes, como activinas, fatores de diferenciação de crescimento (GDFs) e proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), ativando cascatas de sinalização a jusante, incluindo vias canônicas (Smads2, 3, 4) e não canônicas (PI3K-Akt-mTORC1/FoxO1). No entanto, seus mecanismos precisos no metabolismo hepático e no desenvolvimento da doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD) são pouco compreendidos. A MASLD compreende uma variedade de doenças hepáticas, incluindo o acúmulo de lipídios hepáticos (esteatose) e sua forma inflamatória (esteatohepatite), que frequentemente progride para cirrose e carcinoma hepatocelular (HCC). Dada a sua prevalência global e as consequências para a saúde, é fundamental compreender as vias moleculares envolvidas no desenvolvimento da MASLD. O objetivo deste estudo é investigar o papel do ActRII na regulação da fisiologia hepática, bem como seu envolvimento no desenvolvimento da MASLD, enfatizando a caracterização da sinalização do ActRII através das vias canônicas e não canônicas. Considerando que muitos componentes dessas vias de sinalização estão sob uma complexa regulação pós-tradução via acetilação, propomos realizar um extenso perfil dessas modificações. Nosso objetivo é elucidar ainda mais os mecanismos moleculares subjacentes às ações do ActRII nos hepatócitos e o papel no desenvolvimento da MASLD, com o objetivo de encontrar novos alvos para prevenir e tratar doenças hepáticas. Esta proposta será executada sob a supervisão do Prof. Paul M. Titchenell da Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Filadélfia, Estados Unidos, especialista mundial em sinalização PI3K-AKT e doenças hepáticas. Dois protocolos serão empregados para avaliar os efeitos da deleção de ActRII em hepatócitos. O primeiro protocolo envolve alimentar camundongos com dietas normais ou ricas em gordura, deficientes em metionina e colina, por quatro semanas após a deleção do ActRII, e posteriormente realizar análises da homeostase da glicose, do metabolismo lipídico, da inflamação do fígado, da fibrose, do perfil de acetilação e das vias de sinalização intracelular. No segundo protocolo, camundongos com deleção dupla de Akt1 e Akt2, especificamente em hepatócitos, serão tratados com o anticorpo ActRII (CDD866) para avaliar seu impacto sobre esses parâmetros.