Avaliação dos efeitos de doadores de sulfeto de hidrogênio (H2S) sobre a proliferação e migração de células endoteliais e musculares lisas vasculares em cultura.

• Processo: 24/01203-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Marcelo Nicolas Muscara
• Beneficiário: Sophia Maria Machado da Veiga
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Endotélio Mitocôndrias Músculo liso vascular Óxido nítrico Proliferação celular Sulfeto de hidrogênio
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: endotélio | mitocôndria | Músculo Liso Vascular | Oxido Nitrico | Proliferação celular | Sulfeto de Hidrogenio | Farmacologia vascular

Resumo

A literatura científica do último quarto de século relata os efeitos vasculares do mediador endógeno sulfeto de hidrogênio (H2S) e dos compostos doadores deste mediador, os quais somados aos efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e estimulantes da função mitocondrial, fazem do H2S e seus doadores compostos com relevante potencial terapêutico para o tratamento de doenças vasculares. Em particular, no caso dos doadores de H2S seletivos para a mitocôndria (tais como o composto AP39), já foi descrita a sua atividade antioxidante em células endoteliais em cultura submetidas a estresse oxidativo, assim como os seus efeitos benéficos in vivo na isquemia e reperfusão do miocárdio e vasodilatação, e vasorelaxamento in vitro. Uma outra classe de doadores de H2S compreende compostos híbridos sintetizados a partir de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ligados a um radical capaz de liberar H2S. Uma destas moléculas, o composto ATB-346 (otenaproxesul"; Antibe Therapeutics Ltd., Canadá), além de mostrar efeito anti-inflamatório mais potente do que a composto mãe, também possui efeitos protetores, tais como a indução de apoptose de leucócitos in vitro e, principalmente, a ausência de efeitos gástricos, principal efeito adverso dos AINEs, tanto em animais como em humanos. Em trabalhos prévios do nosso laboratório, temos demonstrado a atividade vasorrelaxante in vitro de doadores de H2S (e.g., AP39, NaHS etc.) utilizando anéis de artéria mesentérica de camundongos, a qual envolve (em maior ou menor grau, dependendo do tipo de doador) tanto efeitos diretos do H2S sobre a musculatura lisa como a participação do endotélio. Entretanto, não há consenso a respeito dos mecanismos do H2S envolvidos na proliferação e migração de células vasculares. Note-se que tais processos essenciais para a angiogênese e regeneração tecidual, além de influenciarem a gravidade de determinadas situações clínicas, tais como a hipertrofia miocárdica. Assim, o objetivo geral do presente projeto é investigar os efeitos de doadores de H2S (em particular os mitocondriais e derivados de AINEs) na proliferação de células endoteliais e de músculo liso vascular em cultura, assim como os mecanismos de sinalização subjacentes. Dentre os mecanismos, serão primeiramente investigados aqueles envolvendo a produção endotelial de NO, canais de potássio e função mitocondrial, sem prejuízo de outros alvos potenciais (tais como prostaglandinas, canais de cálcio, fatores de crescimento, etc.).