O papel do receptor a7nAChR na prevenção da ativação da via das ceramidas e do estresse do retículo endoplasmático

• Processo: 24/05831-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 29 de agosto de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Marcio Alberto Torsoni
• Beneficiário: Ísis de Cássia Alves Martins
• Supervisor: Herve Le Stunff
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Institut Des Neurosciences Paris-Saclay, França
• Vinculado à bolsa: 20/06757-0 - Modulação da expressão do receptor a7nAChR por processos inflamatórios e o efeito sobre a atividade de neurônios hipotalâmicos que participam da homeostase energética, BP.DD
• Assunto(s): Cultura de células Inflamação Neuroendocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: a7nAChR | Cell Culture | ceramide pathway | Endoplasmic reticulum stress | inflammation | Neuroendocrinologia

Resumo

Estudos mostram que o consumo em curto prazo de uma dieta rica em ácidos graxos saturados ativa vias inflamatórias no hipotálamo, mostrando que os processos inflamatórios têm papel fundamental no desenvolvimento de distúrbios metabólicos que estão associados à atividade hipotalâmica. As espécies de lípidos que se acumulam nestas condições, os esfingolípidos como as ceramidas ou os seus metabolitos, estão entre os mais prejudiciais porque perturbam a sensibilidade à insulina. Os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) têm ampla expressão no sistema nervoso central e estudos recentes mostraram a capacidade desses receptores em ativar vias de transdução de sinal que resultam na inibição da transcrição de citocinas inflamatórias. Este mecanismo é denominado reflexo antiinflamatório colinérgico. O reflexo antiinflamatório colinérgico tem sido estudado como alvo terapêutico para doenças associadas a distúrbios nutricionais, como obesidade e diabetes. Recentemente demonstramos que o consumo de uma dieta rica em gordura por três dias foi capaz de reduzir a expressão hipotalâmica do receptor a7nAChR e ainda tornar o hipotálamo mais suscetível a danos inflamatórios. Por outro lado, o agonista seletivo do receptor reduziu a potência da resposta inflamatória. Estes resultados mostraram que o processo inflamatório induzido por LPS ou HFD é capaz de reduzir a expressão de a7nAChR, de forma precoce, e tornar a célula ou ambiente celular mais permissivo a outros processos inflamatórios. Nossos dados não publicados mostram que o tratamento de uma linhagem celular neuronal hipotalâmica com LPS ou Palmitato causou um aumento nas citocinas pró-inflamatórias e genes relacionados a outros mecanismos como estresse do retículo endoplasmático e apoptose, e que o uso do agonista seletivo do receptor a7nAChR reduziu estes efeitos. Neste contexto, pretendemos investigar e compreender o papel do receptor a7nAChR em outras disfunções metabólicas relacionadas ao metabolismo lipídico e os mecanismos moleculares induzidos por estímulos inflamatórios na presença ou ausência deste receptor. Para tanto, pretendemos ampliar nosso conhecimento na pesquisa do a7nAChR e trazer novas abordagens metodológicas para contribuir com o desenvolvimento e aprimoramento de técnicas que agregarão ao nosso ambiente científico e acadêmico. Técnicas inovadoras serão importadas e aprimoradas, principalmente no que diz respeito à avaliação do metabolismo lipídico por análise lipidômica e sinalização lipídica e seus efeitos no a7nAChR no sistema nervoso central.