Investigação do papel do transporte de cálcio mitocondrial na modulação da atividade de mTORC1 mediada por aminoácidos

• Processo: 24/07643-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Alicia Juliana Kowaltowski
• Beneficiário: Marcos Vinícius Caetano
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/06970-5 - Transportadores iônicos mitocondriais como sensores e reguladores do metabolismo energético, AP.TEM
• Assunto(s): Cálcio Metabolismo mitocondrial Serina-treonina quinases TOR
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cálcio | metabolismo mitocondrial | mtor | Metabolismo mitocondrial

Resumo

O monitoramento do ambiente e a geração de respostas adequadas são fundamentais para a sobrevivência dos organismos vivos. Um importante hub de sinalização, central no controle do metabolismo celular, é o alvo mecanístico da rapamicina (mTOR). O complexo 1 da mTOR (mTORC1) está envolvido primariamente no crescimento celular, sendo que a disponibilidade de aminoácidos é um dos principais estímulos para a sua ativação. Assim como mTORC1, o metabolismo mitocondrial também é central na detecção de nutrientes e coordenação de respostas celulares adaptativas. Dado o papel bem estabelecido das mitocôndrias na modulação e regulação do cálcio intracelular, bem como a participação do cálcio na regulação de mTORC1, é factível que este íon tenha um papel importante na comunicação entre mitocôndrias e mTORC1. De fato, dados prévios do grupo demonstram que a inibição farmacológica do efluxo de cálcio mitocondrial através do trocador mitocondrial de Na+/Li+/Ca2+ (NCLX) promove uma maior atividade de mTORC1 em resposta à recuperação da privação de aminoácidos e soro. Dessa forma, este projeto visa identificar qual(is) aminoácido(s) medeiam esta atividade diferencial e por qual via de sinalização, bem como investigar se a inibição de NCLX afeta o metabolismo mitocondrial na presença/ausência de aminoácidos específicos. A metodologia consistirá em experimentos de cultura celular onde serão realizados experimentos de privação de nutrientes (starvation) e recuperação (refeeding) com aminoácidos específicos, além de uma avaliação metabólica in vitro, ambos na presença ou ausência de inibição farmacológica de NCLX. Dessa forma, este projeto visa elucidar um novo mecanismo acerca de como o transporte de Ca2+ através da membrana mitocondrial interna regula o metabolismo celular.