Co-chaperona DNAJB12 na ativação dependente da Proteína Dissulfeto Isomerase de Nox NADPH Oxidases em células vasculares

• Processo: 24/15259-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Francisco Rafael Martins Laurindo
• Beneficiário: Carlos Samuel Duarte dos Santos
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07937-8 - Redoxoma, AP.CEPID
• Assunto(s): Chaperonas moleculares NADPH oxidases Doenças vasculares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biologia vascular redox | Célula Muscular Lisa Vascular | Chaperonas | NADPH oxidases | Proteína Dissulfeto Isomerase | Doenças vasculares

Resumo

Dentre os inúmeros fatores que regulam a expressão e ativação de Nox NADPH oxidases, a principal via enzimática de geração de oxidantes com fins de sinalização celular, nosso grupo investiga em detalhes o efeito da Proteína Dissulfeto Isomerase (PDI), porém os mecanismos dos efeitos regulatórios da PDI não estão precisamente elucidados. Uma importante questão em aberto é entender como a PDI, uma proteína do lúmen do retículo endoplasmático, consegue se associar e influenciar funcionalmente Noxes, que são enzimas do citoplasma e membrana plasmática. Nossa hipótese é que a indução de mecanismos de transporte de PDI para o citosol pela co-chaperona DNAJB12 durante exposição a agonistas de Nox1 ou Nox4 possa contribuir para a ativação dessas Noxes via PDI e efeitos fisiológicos. Nosso objetivo é investigar o efeito da DNAJB12 na ativação de Nox1 ou Nox4 dependente da translocação citosólica da PDI em células musculares lisas vasculares. Os objetivos específicos são: 1) Investigar, por experimentos de perda de função, se o silenciamento da DNAJB12 reduz a ativação de Nox1 na presença de angiotensina II ou Nox4 na presença de restrição de soro; 2) Avaliar o efeito da super-expressão forçada da DNAJB12 na ativação de Nox1 ou Nox4; 3) Investigar como o ganho de função da DNAJB12 altera a migração e diferenciação celular dependente de Noxes via PDIA1. A elucidação de mecanismos que conectam a PDI ao sistema de Nox NADPH oxidases pode ter amplas implicações no entendimento da fisiopatologia de várias doenças.