Caracterização de regiões genômicas LINE-1 em sujeitos de uma coorte comunitária de alto risco para condições psiquiátricas

• Processo: 24/15037-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Síntia Iole Nogueira Belangero
• Beneficiário: Sabrina Torres Loureiro
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/05332-8 - Coorte de alto risco para transtornos psiquiátricos: seguimento de 10 anos, AP.TEM
• Assunto(s): Genética psiquiátrica Biologia computacional Elementos nucleotídeos longos e dispersos Sequenciamento completo do genoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioinformática | Condições psiquiátricas | Coorte comunitária | genética psiquiátrica | Line-1 | Wgs | Genética psiquiatrica

Resumo

Avanços nas técnicas moleculares e diagnósticas permitiram aprimorar o entendimento sobre a etiologia das condições psiquiátricas, contudo o diagnóstico e manejo de sujeitos que apresentam condições psiquiátricas segue sendo um grande desafio. Sob o ponto de vista biológico, os transtornos psiquiátricos apresentam um componente genético considerável, com uma herdabilidade variando de 0,37 a 0,85, dependendo do transtorno, o que significa que 37% a 85% da etiologia dos transtornos mentais pode ser atribuída a fatores genéticos. Nesse sentido, os estudos de associação genômica em larga escala ou genome wide association studies (GWAS) desempenharam um papel crucial na compreensão da base genética desses transtornos. No entanto, esses estudos têm se concentrado principalmente em variações genéticas comuns, por exemplo, as variantes de nucleotídeo único (SNVs), que têm um pequeno efeito no risco nos transtornos mentais. Acredita-se que o restante da herdabilidade possa ser explicado pela interação gene-gene, gene-ambiente e também por outras variantes genéticas que não compõem a herdabilidade de SNVs como os elementos móveis (por exemplo, regiões LINE-1, SINE-R e Alu). O sequenciamento completo do genoma (WGS) surge como uma ferramenta promissora para identificar essas variantes e permite uma melhor compreensão das bases genéticas acerca das condições psiquiátricas, visto que o método de WGS conta com uma alta cobertura e tem o potencial de identificar variantes raras em aproximadamente 99% do genoma não codificante, como as CNVs ou retrotransposons. Os LINE-1, são um tipo de retrotransposons, que compõem cerca de 17% do genoma humano e são elementos móveis, ou seja, possuem a capacidade de se mover pelo genoma por meio de um mecanismo de "cópia e cola"; em estudos prévios, a presença dessas regiões genômicas foi associada a instabilidade genômica e aumento do número de cópias dessas sequências específicas já foram encontradas em indivíduos diagnosticados com transtornos mentais graves como a esquizofrenia. Dessa forma, o presente estudo almeja investigar a fundo essas regiões de retrotransposons quanto à diferença do número de inserções de elementos móveis no genoma entre indivíduos com e sem transtornos mentais, além de verificar se essas regiões podem influenciar, na sintomatologia e gravidade das condições psiquiátricas, bem como na funcionalidade do indivíduo. Para tal, analisaremos 2311 genomas completos (WGS) de jovens da coorte brasileira de alto risco (BHRCs) para transtornos mentais e seus respectivos dados clínicos. O WGS foi realizado com cobertura de 30X na plataforma Illumina. Utilizaremos as ferramentas MELT (Mobile element locator tool) e TEbreak e xTEA para encontrar inserções de LINE-1 nos DNAs dos indivíduos. Todas as análises serão realizadas em linha de comando e em ambiente R. A partir de então, realizaremos testes estatísticos apropriados para comparar os grupos ou realizar regressões e outros modelos estatísticos. Esperamos encontrar uma associação entre o número e a localização de elementos móveis como achados clínico-psiquiátricos, aumentando assim, o conhecimento da neurobiologia e fisiopatologia das condições mentais. (AU)