Desenvolvimento de Nanopartículas Lipídicas Antifúngicas e Imunomodulórias para o Tratamento da Rinossinusite Fúngica Invasiva por Aspergillus fumigatus

• Processo: 24/10691-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2024
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
• Pesquisador responsável: Fabiana Cardoso Pereira Valera
• Beneficiário: Yugo Araújo Martins
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Administração intranasal Carreadores lipídicos nanoestruturados Fungicidas Otorrinolaringologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: administração intranasal | Carreadores lipídicos nanoestruturados | Fungicida | fungistático | infecção fúngica | Spray Nasal | Otorrinolaringologia

Resumo

A Rinossinusite Fúngica Invasiva (RSFI) é um doença de baixa prevalência, mas de altíssimo impacto, pela alta mortalidade (que varia de 30-80%, a depender do centro e da doença de base). Acomete principalmente pacientes imunodeprimidos, entre eles pacientes diabéticos e os com neutropenia acentuada e persistente, como os pacientes em quimioterapia ou em transplante de medula óssea (TMO). Nessas condições clínicas, o fungo, presente na microbiota nasossinusal, adquire capacidade de invadir a mucosa, levando a necrose das estruturas nasossinusais ou até adjacentes. Nos pacientes neutropênicos, o agente mais comumente associado à RSFI é o Aspergillus sp. Apesar de nossa instituição ter desenvolvido um protocolo especial nesse grupo de pacientes - todo paciente com neutropenia febril é avaliado pelo Otorrinolaringologista com endoscopia nasal, para detecção precoce da RSFI. Com a adoção desse protocolo, a morbimortalidade dessa doença em nossa instituição diminuiu, mas ainda atinge números impressionantes. Assim que diagnosticada, a RSFI deve ser imediatamente tratada com debridamento cirúrgico da área necrosada e antifúngico sistêmico. O principal desafio no tratamento das formas invasivas de aspergilose reside na baixa biodisponibilidade dos fármacos antifúngicos nos locais de infecção, na rápida metabolização dos antifúngicos, nos efeitos colaterais sistêmicos, toxicidade graves e no risco de desenvolvimento de resistência antimicrobiana às opções terapêuticas restritas disponíveis. Inspirada na adesão do A. fumigatus às proteoglicanas sulfatadas (PS) do hospedeiro por meio de interações eletrostáticas com suas glicosaminoglicanas (GAGs), surge a perspectiva de desenvolver nanopartículas lipídicas (NPLs) de morfologia esférica e alongada, decoradas com miméticos das PS do hospedeiro (NPLs PS-like) com o objetivo de competir com a ligação pelo fungo e impedir a adesão fúngica às estruturas e componentes do sistema respiratório do hospedeiro. Ainda, a morfologia modificada dessas NPLs PS-like pode oferecer vantagens significativas no tratamento de infecções microbianas, facilitando a interação e adsorção às superfícies do patógeno, penetrando mais eficientemente em biofilmes de microorganismos e tecidos, e interagindo seletivamente com o sistema imunológico, modulando a resposta inflamatória, com o potencial de melhorar a atividade antimicrobiana do hospedeiro. Portanto, essa proposta tem como objetivo desenvolver nanopartículas lipídicas de superfícies PS-like e morfologias distintas, com atividade antifúngica e imunomodulatória para o tratamento da infecção por A. fumigatus. Assim, NLPs esféricas e alongadas serão preparadas e caracterizadas físico-quimica e morfologicamente. Serão avaliadas suas interações com as mucinas/muco do trato respiratório e sua citotoxicidade em cultura primária de células epiteliais nasossinusais. Em seguida, será investigada a atividade antifúngica das NPLs in vitro, bem como seu mecanismo de ação antifúngico. Finalmente, a eficácia do tratamento profilático e terapêutico das NLPs e seu potencial de imunomodulação na ativação do sistema complemento e modulação de macrófagos serão avaliados em um modelo de cultura reconstituída do epitélio das vias aéreas superiores. Caso o modelo tenha sucesso, pretendem-se estudos adicionais, com animais e finalmente humanos, para que tenhamos um dispositivo tópico nasal que possa ser aplicado ao paciente antes que ele seja submetido à quimioterapia / TMO, prevenindo a invasividade do fungo na mucosa nasossinusal.